一個遺傳性多指(趾)畸形家系致病基因的定位研究.pdf

1、多指（趾）是人類最常見的先天性畸形之一，可以單純性發(fā)生（非綜合癥型），也可以伴隨多種疾病發(fā)生（綜合癥型），如Greig cephalopolysyndactyly syndrome(GCPS)和Pallister-Hall syndrome(PHS)[1]。根據(jù)額外指（趾）的發(fā)生位置可以將多指（趾）分為兩大類（軸前型和軸后型）和很多亞型。交叉性多指（趾）(crossed polydactyly type，CP)是指軸前型多指（趾）與軸后

2、型多指（趾）并存，且手和足的多指（趾）有差別。根據(jù)臨床表現(xiàn)CP可以分為兩種：Ⅰ型，手的軸后型多指（趾）伴足的軸前型多指（趾）；Ⅱ型恰好與Ⅰ型相反[2]。
　　 近些年隨著分子技術的發(fā)展，對多指（趾）的研究在染色體定位和突變基因標記方面取得重大進展。很多可以導致人類多指（趾）的基因被定位，如引起并指（趾）Ⅱ型的基因定位于2q31[3.4]，引起拇指三節(jié)指骨畸形的基因定位于7q36[5]，引起軸后型多指（趾）的基因定位于13q[6]

3、和19p[7]。除此之外，一些基因被認為與多指（趾）的形成相關，如轉錄調節(jié)基因GLI3(位于7p13)和SHH(位于7q36)。人類GLI3與果蠅屬的Cubitus interruptus(Ci)同源，有著相似的功能。Ci是轉錄調節(jié)因子，并且是調節(jié)肢體圖式發(fā)育的hedgehog信號轉導通路中的重要組成部分[8]。SHH是后肢芽極性區(qū)產(chǎn)生的形態(tài)發(fā)生信號分子，其在前肢的異位表達導致指（趾）的重復而被懷疑是先天性肢體畸形的主要原因[9]。

4、r>　　 多指（趾）畸形是非等位遺傳。動物模型試驗發(fā)現(xiàn)GLI3和SHH的突變可以引起兩種截然不同的多指（趾）畸形[10]。SHH突變組有四肢的鏡像重復，額外指（趾）是三指節(jié)畸形。GLI3突變組則沒有指（趾）的鏡像重復，不同的GLI3突變引起多種畸形。至今，已經(jīng)證實5種常染色體顯性多指（趾）畸形與GLI3點突變相關：GCPS[11]，PHS[12]，軸后型多指（趾）A型(postaxial polydactyly type A，PAP-

5、A)[13]，軸后型多指（趾）A/B型(postaxial polydactyly type A/B，PAP-A/B)和軸前型多指（趾）Ⅳ型(preaxial polydactyly type-IV，PPD-IV)[14]。所有的與GLI3突變相關的表現(xiàn)型都歸納為GLI3型態(tài)疾病。由GLI3突變導致GLI3蛋白的截斷點與表型相關[12]。
　　 本課題應用連鎖分析的方法，對我國一個遺傳性多指（趾）畸形家系的致病基因進行定位研究，