腫瘤微環(huán)境響應(yīng)藥物載體的設(shè)計(jì)和應(yīng)用.pdf

1、納米藥物輸送體系具備保護(hù)所荷載的藥物分子不被降解以及增強(qiáng)抗腫瘤藥物在系統(tǒng)給藥時(shí)的生物利用度而受到廣泛關(guān)注。然而，在癌癥治療中，為了獲得高效的抗腫瘤效果，使用的給藥劑量易對機(jī)體正常細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒副作用，從而使治療窗口狹窄。因此，理想的藥物輸送必須達(dá)到“高抗腫瘤效果”和“低毒副作用”的平衡。為了提高藥物的抗腫瘤效果和降低毒副作用，設(shè)計(jì)出能夠在腫瘤部位特異性釋放藥物的載體體系十分必要?；趯δ[瘤微環(huán)境及其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中擔(dān)任的角色的

2、進(jìn)一步認(rèn)識，在本論文中，我們旨在發(fā)展針對“腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性”的藥物載體系統(tǒng)，用于增強(qiáng)抗腫瘤效果和降低毒副作用。本論文的主要內(nèi)容可以分為如下兩個(gè)部分:
　　1、我們制備了能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境下快速釋放藥物的載體系統(tǒng)用于siRNA藥物的輸送。使用薄膜水化法將含有二硫鍵的兩親性Janus樹枝狀陽離子分子制備成具有還原響應(yīng)性的藥物載體SSJD，為球形囊泡結(jié)構(gòu)。我們發(fā)現(xiàn)SSJD在生理環(huán)境下能夠很好的結(jié)合siRNA，并且在有還原性物質(zhì)的存

3、在下(例如10mM MTT)，它能夠快速釋放所攜載的siRNA，在2小時(shí)以內(nèi)達(dá)到完全釋放，這預(yù)示著該藥物載體系統(tǒng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的還原環(huán)境下具有快速釋放siRNA的潛力。我們進(jìn)一步在細(xì)胞水平上證實(shí)SSJD能夠高效將siRNA運(yùn)輸至MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞內(nèi)，并且顯著下調(diào)MDA-MB-231-GFP細(xì)胞中靶基因的表達(dá)。
　　2、我們發(fā)展了一種能夠?qū)δ[瘤部位酸度和細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境同時(shí)響應(yīng)的核-殼-冠的聚離子納米顆粒。我們利用正負(fù)電荷的相

4、互作用將鍵合有順鉑前藥的陽離子納米顆粒⊕NP/Pt與帶有負(fù)電荷的腫瘤酸度敏感的PEG化兩嵌段共聚物PPC-DA結(jié)合，制備PEG化修飾的納米顆粒⊕NP/Pt@PPC-DA。PEG化修飾使得納米顆粒的藥時(shí)曲線下面積是非PEG化修飾納米顆粒的9.2倍。這直接導(dǎo)致了PEG化的納米顆粒將更多的鉑類藥物輸送至腫瘤部位。同時(shí)，在腫瘤組織的低pH的條件下，PPC-DA發(fā)生降解，PEG層脫落，暴露出帶正電荷的⊕NP/Pt，增強(qiáng)其與腫瘤細(xì)胞的相互作用，提高