腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性高分子納米藥物載體的制備與性能評價.pdf

1、腫瘤微環(huán)境、正常器官和組織間的差異使腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性高分子納米藥物載體受到廣泛關(guān)注，利用其特性，可以實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的靶向給藥和可控釋放，顯著提高治療效果。本文基于腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)，采用RAFT聚合分別設(shè)計合成了三種新型的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性高分子納米藥物載體，并對其結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了研究。研究內(nèi)容如下:
　　(1)以DPA和CPTssMA為共聚單體，通過一步RAFT聚合合成了一系列PEG-b-P(DPA-co-CPTssMA)(PEDC)聚

2、合前藥，1H-NMR和GPC測試驗(yàn)證了單體和聚合前藥的結(jié)構(gòu);DLS和TEM檢測表明，聚合前藥在水溶液中自組裝成球形的納米粒(NPs)，并且粒徑隨著PCPTssMA鏈段長度增大而增大;體外藥物釋放顯示，在酸性并含有10mM DTT環(huán)境中CPT釋放速度快、累積釋放量較大，而在體液環(huán)境中只有少量CPT被釋放出來，表現(xiàn)出可控釋放的性能;通過CLSM觀察到前藥NPs可快速有效地通過內(nèi)吞作用運(yùn)載CPT到細(xì)胞質(zhì)，并在細(xì)胞內(nèi)快速釋放CPT;MTT法檢測

3、表明聚合前藥具有較強(qiáng)的抑制細(xì)胞增殖的能力。
　　(2)以MAIpGP和PDEMA為聚合單體，通過兩步RAFT聚合和一步脫保護(hù)反應(yīng)合成了PMAIgGP-b-PPDEMA(PMgPP)兩親性嵌段聚合物。1H-NMR、UV-Vis和GPC測試驗(yàn)證了單體和聚合物的結(jié)構(gòu);以DOX為模型藥物，利用UV-Vis對PMgPP CC NPs的載藥情況研究，發(fā)現(xiàn)載藥量高達(dá)13.4％，呈現(xiàn)出良好的負(fù)載性能;體外藥物釋放顯示，在含10mM GSH溶液中D

4、OX釋放速度快、累積釋放量較大，46h時累積釋放量達(dá)到50.6％，表現(xiàn)出可控釋放的性能;通過CLSM觀察到PMgPP/DOX CCNPs可快速有效地通過內(nèi)吞作用運(yùn)載DOX到細(xì)胞質(zhì)，并在細(xì)胞內(nèi)快速釋放DOX;MTT法檢測表明聚合物具良好的生物相容性，PMgPP/DOX CC NPs對肝癌HepG2細(xì)胞呈現(xiàn)出較強(qiáng)的增殖抑制活性。
　　(3)以DPA和PDEMA為聚合單體，通過兩步RAFT聚合和一步脫保護(hù)反應(yīng)合成了FA-PMAIgGP-

5、b-P(DPA-co-PDEMA)(FA-PMgDP)兩親性嵌段聚合物。1H-NMR、GPC和UV-Vis測試驗(yàn)證了聚合物的結(jié)構(gòu);以DOX為模型藥物，UV-Vis研究表明FA-PMgDP對DOX呈現(xiàn)出良好的負(fù)載性能，載藥量高達(dá)15.8％;FA-PMgDP/DOX CC NPs在體液環(huán)境中結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，藥物累積釋放量較低，而在酸性并含有10mM DTT環(huán)境中實(shí)現(xiàn)了快速釋放，47h時，累積釋放量高達(dá)98％;通過CLSM和流式細(xì)胞儀觀察到FA-P