基于粒徑的生物效應構建腫瘤微酸環(huán)境響應性藥物載體及其應用.pdf

1、納米載藥系統(tǒng)因其獨特的結構特點和理化性質在腫瘤治療方面得到廣泛的研究與應用。為了實現(xiàn)高效而低毒的化療效果，許多高校、科研院所及醫(yī)藥企業(yè)在此方面開展了大量的研發(fā)工作。隨著納米技術和載體材料的迅猛發(fā)展，各種各樣的納米載藥系統(tǒng)不斷涌現(xiàn)。為了著實提高化療藥物的抗腫瘤效果，合理設計與構建納米載體系統(tǒng)至關重要。為此，本論文基于機體和腫瘤生理性質，系統(tǒng)考察了粒徑對聚合物膠束藥物遞送效率的影響，在此基礎上設計并構建了一種腫瘤微酸環(huán)境響應性藥物載體系統(tǒng)。

2、
　　本研究主要內容包括：⑴粒徑對聚合物膠束體內外性能的影響研究。通過對聚合物投料比的控制，合成出一系列不同分子量的MPEG-PLA共聚物，制備了30、45、60、118和230 nm等不同粒徑的聚合物膠束，系統(tǒng)考察了粒徑對膠束體內外性能的影響。實驗結果表明，粒徑對60 nm及以下小粒徑膠束體內外性能的影響不明顯。這些小粒徑膠束具有較強的腫瘤組織滲透能力，腫瘤部位蓄積量大，但體內循環(huán)時間短。大粒徑膠束(230 nm)的穩(wěn)定性稍差，

3、藥物釋放速率稍快，細胞內化能力稍弱，體內循環(huán)時間短及腫瘤內穿透能力弱。相比之下，粒徑118nm的膠束具有較長的體內循環(huán)時間，但瘤內穿透能力不及小粒徑膠束。粒徑對膠束的體外細胞毒性的影響不明顯。體內藥效學結果表明，小粒徑膠束能顯著提高藥物的抑瘤效果。⑵構建了一種針對腫瘤微酸環(huán)境響應的粒徑/電位可變藥物遞送系統(tǒng)，載體材料為含有聚（β-氨基酯）(PAE)鏈段的兩親性嵌段共聚物MPEG-PLA-PAE。采用該聚合物制備了粒徑為100-200 n

4、m的膠束，證明了具有較長的體內循環(huán)時間。在腫瘤部位的低pH環(huán)境下，由于PAE鏈段發(fā)生質子化作用，膠束的核殼結構發(fā)生重構，致使膠束的粒徑減小和表面電荷增加，從而增強了其在腫瘤組織中的穿透能力并促進了腫瘤細胞的攝取。因此，該智能載體系統(tǒng)具有體內循環(huán)時間長、腫瘤內穿透能力強、腫瘤細胞攝取量高和腫瘤內蓄積量大等優(yōu)勢，能顯著提高藥物的抗腫瘤效果。采用姜黃素和多西他賽兩種模型藥物，以人乳腺癌MCF-7細胞和人口腔表皮樣癌KB細胞分別建立兩種體內外藥