抗耐藥菌十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的設計與合成.pdf

1、從上個世紀五十年代大環(huán)內(nèi)酯開始應用于臨床以來，到現(xiàn)在已有近六十年的歷史，而且大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一直在抗感染領域發(fā)揮著重要作用。但是，隨著抗生素的廣泛應用，特別是持續(xù)、不當使用，在臨床上出現(xiàn)了嚴重的耐藥問題，耐藥性產(chǎn)生的直接后果是嚴重影響臨床療效，甚至導致治療失敗。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制是與細菌核糖體50S亞基上的23S rRNA結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成來發(fā)揮抗菌活性，其具體結(jié)合部位是V區(qū)的A2058靶點。而細菌對大環(huán)內(nèi)

2、酯的主要耐藥機制是靶點修飾：耐藥基因erm編碼的甲基轉(zhuǎn)移酶對A2058上的N<'6>進行甲基化，使這一靶點不能與大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)合，從而賦予細菌耐藥性。 為了改善大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對耐藥菌的抗菌活性，人們對其結(jié)構(gòu)進行了修飾得到了大量衍生物，其中最有成就的是酮內(nèi)酯抗生素。它不僅能通過5-位去氧氨基糖與V區(qū)的A2058靶點，而且還可通過側(cè)鏈與II區(qū)的A752結(jié)合，從而發(fā)揮抗耐藥菌活性。 最新的研究表明，細菌核糖體50S亞基上的

3、很多區(qū)域能與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合，人們將這些能與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合區(qū)域稱之為“口袋”。現(xiàn)代核糖體一大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)結(jié)晶學研究表明大環(huán)內(nèi)酯抗生素3-位克拉定糖位于肽基轉(zhuǎn)移酶中心，臨近肽基轉(zhuǎn)移酶通道出口處的A2610和A2655。因此，以A2610或A2655為靶點，在大環(huán)內(nèi)酯抗生素3-位克拉定糖或3-位羥基上引入側(cè)鏈，側(cè)鏈的末端連接著對靶點親和力強的基團，以便能與肽基轉(zhuǎn)移酶通道出口的A2610或A2655位結(jié)合，從而產(chǎn)生抗耐藥菌活性。另外

4、，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對革蘭氏陽性菌的抗菌活性強，而對革蘭氏陰性菌的抗菌活性弱，這主要與藥物對細菌細胞膜的穿透力有關(guān)，其穿透力大小主要取決于分子極性。因此，通過改變整個分子的極性，可以提高藥物抗革蘭氏陰性菌活性，從而達到擴大抗菌譜的目的。本論文以紅霉素為起始原料，經(jīng)肟化、保護、甲基化和水解4步反應得到6-甲基紅霉素中間體。然后對6-甲基紅霉素中間體進行結(jié)構(gòu)修飾，具體方法如下： 以6-甲基紅霉素為起始原料，經(jīng)3步反應在其3一位克拉定糖

5、的4"位引入不同側(cè)鏈，得到3個目標新化合物。 以6-甲基紅霉素為起始原料，經(jīng)水解除去3一位克拉定糖，然后將11，12-位改造成氨基甲酸酯環(huán)，最后在3位羥基上引入不同側(cè)鏈，得到2個目標新化合物。 本論文對紅霉素的3、6、11、12和4"位進行了結(jié)構(gòu)修飾，得到5個目標新化合物。通過引入不同的側(cè)鏈，以便增強與新靶點的親和力，從而產(chǎn)生抗耐藥菌活性；同時通過改變分子極性從而增強藥物的穿透力，以便擴大抗菌譜。因此，我們相信在不久的將