大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

1、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素(Macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics）,胡長平中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系,,,（16元環(huán)）,一、大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素,是一類具有14 ~ 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素,第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素 乙酰螺旋霉素

2、 麥迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元環(huán)）,,第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素

3、 羅他霉素,（14元環(huán)）,（15元環(huán)）（16元環(huán)）,,,,第一代大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素（Erythromycin）,（一）體內(nèi)過程,1. 吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽， 靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；,2. 分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，

4、 膽汁中濃度最高,3. 消除：主要經(jīng)肝臟代謝， 膽汁排泄,（二）抗菌作用 1. 抗菌譜：與青霉素相似而略廣 G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋

5、體 放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團(tuán)菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,,,相似：,略廣：,,2. 抗菌機(jī)制,,與50S亞基結(jié)合抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶,蛋白合成,（三）耐藥

6、性 特點(diǎn)： （1）細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù) （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性： ①對(duì)紅霉素耐藥的菌株對(duì)其他第一代大環(huán)內(nèi) 酯類仍敏感； ②對(duì)第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第二代 仍敏感； ③對(duì)第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對(duì)第一

7、代 也耐藥；,耐藥機(jī)制： 1. 改變靶位結(jié)構(gòu)：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2. 降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少 3. 主動(dòng)流出增加：細(xì)菌通過主動(dòng)流出系統(tǒng)將 藥物泵出菌體外 4. 產(chǎn)生滅活酶 如：酯酶、磷酸化酶,（四）臨床應(yīng)用 1. 耐青霉素的輕

8、、中度金葡菌感染及對(duì)青霉素 過敏的患者； 2. 軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染, 白喉帶菌者——首選 3. 也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線 菌病、梅毒等的治療,（五）不良反應(yīng) 1. 直接刺激反應(yīng)：口服——胃腸道反應(yīng) 主要不良反應(yīng) 靜滴

9、——血栓性靜脈炎 2. 肝損害：紅霉素酯化物 表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常 3. 偽膜性腸炎： 口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎,其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kita

10、samycin） 交沙霉素（Josamycin）,特點(diǎn)： （與紅霉素比較） 1. 體內(nèi)過程與紅霉素相似； 2. 抗菌譜與紅霉素相似； 3. 抗菌活性與紅霉素相似或略低； 4. 用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者 5. 不良反應(yīng)較紅霉素輕,第 二 代 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類,克拉霉素（clarithromycin） 羅紅霉素（

11、roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 羅他霉素（rokitamycin）,特點(diǎn)：（與第 一代 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類相比） 1. 對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2. 血藥濃度及組織濃度高； 3. 半衰期延長； 4. 抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)； 5. 有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；

12、6. 不良反應(yīng)較少臨床應(yīng)用: 主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染,血藥半衰期可長達(dá)35～48小時(shí),阿奇霉素最先是由克羅地亞普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。為了取得更大的經(jīng)濟(jì)效益，原研發(fā)公司將全球的生產(chǎn)和市場開發(fā)權(quán)進(jìn)行了轉(zhuǎn)讓，由美國輝瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授讓進(jìn)行全球開發(fā)。輝瑞公司在取得了全球開發(fā)權(quán)后，其獲批的阿奇霉素商品名為希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市場占有率達(dá)到30.78%。,在中國，阿奇霉

13、素的生產(chǎn)始于1995年SFDA批準(zhǔn)北京太洋藥業(yè)開始。2006年，中國一共有158個(gè)阿奇霉素的新批文，2007年也有32個(gè)新批文。如今阿奇霉素已經(jīng)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中劑型最全面的品種，包括片劑、膠囊、注射液、粉針劑以及輸液劑等，而且其原料藥及制劑已被載入05版的中國藥典。,阿奇霉素，吃三天停四天，連用2周,小兒支原體感染,1. 抗菌譜：較窄 作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌 敏感： G+桿菌、

14、 無效： G-桿菌、腸球菌、難辨梭菌 2. 抗菌機(jī)理： （與紅霉素相同） 與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用 3.主要特點(diǎn)是骨組織濃度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、偽膜性腸炎,,二、林 可 霉 素 類 抗 生 素林可霉素（lincom

15、ycin）和 克林霉素（clindamycin）,,林可霉素類藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),,林可霉素 克林霉素,,口服吸收率 20%-35% 90% 達(dá)峰時(shí)間 3-4 h 1-2 h 血藥濃度 1倍

16、 2倍 t ½ 4-6 h 2-2.5 h 分布 均勻，骨組織高 均勻，骨組織高抗菌活性　　　　　１倍　　　　　?。幢?,林可霉素因毒副反應(yīng)大，國外已趨于不用,三、多 肽 類 抗 生 素,萬古霉素（vancomycin）

17、 去甲萬古霉素（norvancomycin） 特點(diǎn)： 1. 體內(nèi)過程：口服不吸收，肌注刺激性強(qiáng)，宜靜脈給藥 分布廣泛，可透過胎盤但不易透過血腦屏障 2. 抗菌譜窄：對(duì)G+菌作用強(qiáng)大，G-菌無效 3. 抗菌機(jī)理：抑制細(xì)胞壁黏肽的合成——繁殖期殺菌劑,4. 臨床應(yīng)用：用于耐藥金葡

18、菌和G+菌所致嚴(yán)重感染 （其他藥物無效或過敏時(shí)）； 難辨梭菌偽膜性腸炎 5. 毒性大： 耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等 腎毒性：蛋白尿、管型尿等 變態(tài)反應(yīng)——抗組胺藥 + 腎上腺皮質(zhì)激素

19、 血栓性靜脈炎 注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基糖苷類、高效 利尿藥合用,替考拉寧（Teicoplanin)---壁霉素可用作萬古霉素的替代品。脂溶性高，無明顯刺激性，半衰期長，不良反應(yīng)少，腎毒性低,多黏菌素B（polymyxin B） 多黏菌素E（polymyxin E）,僅對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)大（尤其銅綠假單胞菌），為窄譜慢效

20、 殺菌劑2. 抗菌機(jī)制：增加胞漿膜的通透性3. 少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染4. 毒性大： 腎毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反應(yīng) 神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎 變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱 其他： 如肝毒性,小

21、 結(jié)（一）,1. 紅霉素在 中濃度最高，主要經(jīng) 排泄2. 紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)： “廣”在對(duì) 有效3. 紅霉素的抗菌機(jī)制：4.

22、 紅霉素首選用于5. 紅霉素主要不良反應(yīng)：,膽汁,膽汁,與青霉素相似而略廣,某些G-桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、 立克次體、厭氧菌,抑制蛋白質(zhì)的合成,軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原 體感染、白喉帶菌者,胃腸道反應(yīng),6. 其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較主要特點(diǎn)是7. 第 二 代 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類的特點(diǎn)有哪些？8. 林可霉素類主要作用于 對(duì)

23、無效9. 林可霉素類的抗菌機(jī)制：10. 林可霉素類主要特點(diǎn)：11. 林可霉素類首選用于：12. 林可霉素類主要不良反應(yīng)：,小 結(jié)（二）,不良反應(yīng)較紅霉素輕,G+菌,G-桿菌,與紅霉素相同,骨組織濃度高,金葡菌性急、慢性骨髓炎,胃腸道反應(yīng),小 結(jié)（三）,13. 萬古霉素類對(duì) 作用強(qiáng)大，對(duì) 無效14. 萬古霉素類的抗菌機(jī)制：15. 萬古霉

24、素類禁與 合用16. 多黏菌素類僅對(duì) 作用強(qiáng)大，尤其 為 譜 劑17. 多黏菌素類的抗菌機(jī)制：18. 多黏菌素類的主要不良反應(yīng)：,G+菌,G-菌,抑制細(xì)胞壁粘肽的合成,氨基糖苷類、高效利尿藥,G-桿菌,銅綠假單胞菌,窄,殺菌,增加胞漿膜的通透性,腎毒性,THANK