大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Telithromycin與酮內(nèi)酯新化合物的合成、抗菌活性測(cè)定及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、近年來(lái)，抗生素和抗菌劑的耐藥菌迅速增多，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRPA)、耐青霉類肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、AmPC酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBL)產(chǎn)生菌等的出現(xiàn)，給臨床細(xì)菌性感染治療帶來(lái)很大的困難。肺炎鏈球菌的耐藥性也以驚人的速度在增長(zhǎng)，更為嚴(yán)重的是臨床多種抗生素的大量使用，導(dǎo)致多重耐藥問(wèn)題出現(xiàn)，青霉素、大壞內(nèi)酯類、甲氧芐胺嘧啶-磺胺甲

2、基異噁嘩、四環(huán)素類、氟喹諾酮和氯霉素等耐藥及多重耐藥的肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性呼吸道感染(CA—RTIS)逐年呈上升趨勢(shì)，β-內(nèi)酰胺耐藥的嗜血流桿菌、卡他莫拉菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的感染日益成為一個(gè)臨床難題。未來(lái)幾十年里，許多抗生素可能因耐藥而大幅減效。因而，加快新結(jié)構(gòu)的抗生素的研究，是醫(yī)藥科研工作者的緊迫任務(wù)。 紅霉素類藥物作為臨床一線用藥，其優(yōu)越性相當(dāng)明顯，成本低、口服方便、抗菌譜廣、體內(nèi)組織分布好、組織濃度高

3、，從1950年代開(kāi)始，廣泛應(yīng)用于臨床，在社區(qū)獲得性呼吸道感染、皮膚及軟組織感染的治療發(fā)揮了重要作用。二十世紀(jì)80年代開(kāi)始，紅霉素的研究工作進(jìn)入了復(fù)興時(shí)期，尤其是針對(duì)改善其副作用、增加對(duì)酸穩(wěn)定性、減少胃腸道刺激、增加組織濃度、延長(zhǎng)半衰期等方面怍了大量的工作，已經(jīng)合成并在臨床實(shí)踐中得到了為數(shù)不少的有價(jià)值的侯選藥物和治療藥物，如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素等。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素獨(dú)特的療效，在此領(lǐng)域進(jìn)行深入的研究，成為當(dāng)前熱點(diǎn)之一。

4、 泰利霉素(Telithromycin)是全新結(jié)構(gòu)的第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，C-3 位具有羰基結(jié)構(gòu)，被成為酮內(nèi)酯型抗生素。其主要的作用機(jī)制是與細(xì)菌50S核糖體亞單位的23sRNA的V結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄階段肽的早熟性解離，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感性、耐藥性呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、釀膿鏈球菌、肺炎支原體和嗜肺軍團(tuán)菌等有很強(qiáng)的抑制活性，良好的生化特性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，

5、毒性小，有望成為新一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素。 本課題設(shè)計(jì)了兩條合成路線，其中均成功地合成了側(cè)鏈及泰利霉素。第一條是以文獻(xiàn)方法為基礎(chǔ)，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了工藝改進(jìn)，提供了有價(jià)值的指導(dǎo)，為今后對(duì)此工藝進(jìn)行深入的研究打下了基礎(chǔ)；第二種方法，吸收了Neber反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，結(jié)合第一種方法，改進(jìn)了反應(yīng)條件，成功地合成賽組霉素，步驟短，收率高，操作簡(jiǎn)便，易于放大生產(chǎn)。 為了尋找抗革蘭氏陽(yáng)性菌更強(qiáng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，并進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計(jì)合成了二個(gè)系

6、列的大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯型新化合物。分別是1)3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N，12-O-環(huán)氨基甲酸酯．紅霉素A系列，2)3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基紅霉素A-2-芳(烴)酸酯系列，測(cè)定了11個(gè)酮內(nèi)酯型新化合物的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N，12-O-環(huán)氨基甲酸酯．紅霉素A系列化合物的抗菌活性較為理想，對(duì)MS

7、SA紅霉素、阿奇霉素耐藥菌均有良好的抗菌活性，MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素。尤其CA系列化合物對(duì)MSSA紅霉素、阿奇霉素耐藥菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值100倍以上。對(duì)MSSA紅霉素、阿奇霉素敏感菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值2倍，類似阿奇霉素。大多數(shù)對(duì)MSSE紅霉素、阿奇霉素耐藥菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值2～16倍，弱于泰利霉素。抗菌構(gòu)效關(guān)系表明，3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6

8、-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N，12-O-環(huán)氨基甲酸酯一紅霉素A系列因?qū)儆谕獌?nèi)酯類，具有較強(qiáng)的抗菌活性；丙基取代丙羥基，活性明顯增強(qiáng)，有利于提高抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性；苯環(huán)上具有強(qiáng)的供電子基團(tuán)，活性增強(qiáng)。3-脫(已吡哺葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基紅霉素A-2-芳基或烴基酸酯系列屬于酮內(nèi)酯類，2 一位羥基被保護(hù)，抗菌活性相對(duì)于其他它酮內(nèi)酯類對(duì)照藥活性降低。 本論文研究工作共合成了43個(gè)化合物，其中10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，