抗耐藥菌3-0-氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯衍生物的設(shè)計、合成與生物活性研究.pdf

1、從上個世紀(jì)五十年代大環(huán)內(nèi)酯抗生素上市以來，已有20余種用于臨床，在抗感染領(lǐng)域發(fā)揮著十分重要的作用。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌、支原體有較強的抗菌活性，且毒副作用比氨基糖苷類、四環(huán)素類和多肽類等抗生素低，特別是很少有青霉素類抗生素的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用。但是，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，特別是持續(xù)、不當(dāng)使用，在臨床上出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥問題，耐藥性產(chǎn)生的直接后果是嚴(yán)重影響臨床療效，甚至導(dǎo)致治療失敗。

2、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能與細(xì)菌核糖體50S亞基23S rRNA上的酶催化中心V區(qū)的核苷酸作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。而細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯的耐藥性有多種機制，主要有：核糖體RNA甲基化修飾；主動外排；核糖體RNA和核糖體蛋白突變等。 為了克服細(xì)菌的耐藥性，使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素繼續(xù)保持抗菌活性，本論文在酰內(nèi)酯構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，以具有強大抗菌活性的克拉霉素為母核，在C-3位羥基上引入不同氨基甲酸酯側(cè)鏈，設(shè)計合成了11個全新的3-

3、O-氨基甲酸酯大環(huán)內(nèi)酯衍生物。通過MS、IR、<'1>HNMR、<'13>CNMR等方法，確定了化合物的結(jié)構(gòu)。建立了一條嶄新的合成工藝，其反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，收率高。體外抗菌活性試驗發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)化合物對敏感菌具有較好的抗菌活性，特別是化合物c、d，對肺炎鏈球菌和釀濃鏈球菌的活性與紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素相當(dāng)；而對金黃色葡萄球菌ATCC25923的活性，與克拉霉素的抗菌活性相同，優(yōu)于紅霉素和阿奇霉素。大多數(shù)目標(biāo)化合物對M型耐藥肺炎鏈

4、球菌A22072具有較好抗菌活性；而對MLSB型耐藥肺炎鏈球菌B1和混和型耐藥肺炎鏈球菌表現(xiàn)出明顯的抗耐藥菌趨勢。 當(dāng)側(cè)鏈為較小的基團(tuán)，或含有羥基等可與靶點形成氫鍵的基團(tuán)時，其抗敏感菌和耐藥菌的活性較好，這可能是由于化合物除通過氫鍵與細(xì)菌靶點結(jié)合外，還可以通過其他分子間作用力與靶點結(jié)合。因此，在此基礎(chǔ)上，用末端含有胺基、羥基或羰基的小分子胺對大環(huán)內(nèi)酯的C-3位進(jìn)行修飾，以便尋找抗菌效果更好，抗菌譜更廣，而且適用于臨床的新型抗菌藥