抗耐藥菌十五元大環(huán)內(nèi)酯衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，在臨床上廣泛用于呼吸道感染、消化道感染和泌尿生殖系統(tǒng)感染的治療。但是，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，許多細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯抗生素的產(chǎn)生了耐藥性，這給臨床治療帶來了極大困難。因此，開發(fā)新的抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素已成為當(dāng)前藥物研究的熱點(diǎn)。 抗菌機(jī)制研究表明：大環(huán)內(nèi)酯抗生素的作用靶點(diǎn)位于50S亞基肽通道的出口處，緊鄰肽酰轉(zhuǎn)移酶中心。當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯抗生素與靶點(diǎn)結(jié)合時(shí)，會堵塞肽通道，抑制蛋白質(zhì)合成的作

2、用，從而產(chǎn)生抗菌作用。細(xì)菌可通過多種機(jī)制對大環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)生耐藥性，其主要機(jī)制為靶點(diǎn)修飾：耐藥菌攜帶的erm基因表達(dá)時(shí)會產(chǎn)生甲基化轉(zhuǎn)移酶，可對A2058進(jìn)行甲基化，從而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生MLSB型耐藥。因此，基于新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素，是解決細(xì)菌耐藥性的一條重要途徑。 針對大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯抗生素存在的缺陷，以細(xì)菌核糖體50S亞基A～P位核苷酸以及A752為第二靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成新型抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素，以便解決耐藥菌對大環(huán)內(nèi)酯抗

3、生素的耐藥性問題。根據(jù)上述設(shè)計(jì)思想，本論文選擇具有強(qiáng)大抗菌活性和優(yōu)異藥代動力學(xué)性質(zhì)的阿奇霉素為先導(dǎo)化合物，通過對C-4"、C-11和C-12等幾個(gè)最具潛力的修飾位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)合成了一系列新穎的十五元大環(huán)內(nèi)酯衍生物。通過MS、IR、1HNMR、13CNMR等方法，確定了化合物的結(jié)構(gòu)。建立了四個(gè)系列化合物的合成路線，優(yōu)化了合成工藝，其反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，收率高。 本文采用二倍稀釋法對目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗菌活性測定。抗

4、菌活性如下：(1)抗敏感菌活性：所有目標(biāo)化合物抗敏感肺炎鏈球菌活性良好，與克拉霉素和阿奇霉素相當(dāng)或相似。(2)抗耐藥菌活性：A、B和C系列中大多數(shù)化合物抗M型耐藥肺炎鏈球菌A22072活性較強(qiáng)，其中化合物A1、B2、B4、B7、C6和C11抗耐藥菌活性最強(qiáng)(MIC=0.06μg/mL)；C系列化合物均對MLSB型耐藥肺炎鏈球菌B1有良好的抗菌活性(MIC≦0.5μg/mL)，其中C1～C3、C6～C7和C9～C11抗耐藥菌活性最強(qiáng)(MI

5、C=0.25μg/mL)；化合物A6、B4、B5、B7和C7對混和型耐藥肺炎鏈球菌表現(xiàn)出抗菌活性(MIC均為2μg/mL)。 根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)及抗菌活性，對構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：(1)大環(huán)內(nèi)酯母核是產(chǎn)生抗敏感菌活性的必須結(jié)構(gòu)，在C-4"位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈，可保持抗敏感菌活性；當(dāng)C-4"位氨基甲酸酯側(cè)鏈為芳基側(cè)鏈時(shí)，抗M型耐藥菌活性良好。(2)在大環(huán)內(nèi)酯C-4"位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈，并同時(shí)在C-11，C-12位引入碳酸酯環(huán)時(shí)，可