Tivozanib抑制ABCB1和ABCG2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的相關(guān)研究.pdf

1、中圖分類號(hào)＆2!UDC610博士學(xué)位論文學(xué)校代碼!Q至三3密級(jí)坌玨一Tivozanib抑制ABCBl和ABCG2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的相關(guān)研究TivozanibReversesMultidrugResistanceMediatedbyABCB1(P—glycoprotein)andABCG2(BCRP)作者姓名：學(xué)科專業(yè)：研究方向：學(xué)院(系、所)：指導(dǎo)老師：陽丹雯臨床醫(yī)學(xué)皮膚病與性病學(xué)湘雅醫(yī)院陳翔教授答辯委員會(huì)主席j蘭叁二中南大學(xué)20

2、14年5月Tivozanib抑制ABCBl和ABCG2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的相關(guān)研究摘要研究背景幾個(gè)世紀(jì)以來，科學(xué)家們一直在尋求治愈腫瘤的方法，隨著對(duì)抗腫瘤作用機(jī)理研究的深入，抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。然而，在腫瘤的治療中一個(gè)很大的障礙是腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，最終導(dǎo)致了腫瘤化療的效果不佳甚至失敗。ABC(ATPbindingcassette)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族在腫瘤的耐藥過程中起著很大的作用，影響著腫瘤細(xì)胞對(duì)不同藥物的吸收、分布、代謝和排出。

3、這些ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族在腫瘤細(xì)胞常常高表達(dá)，與抗癌藥物相結(jié)合，利用ATP水解釋放能量促使藥物被泵到胞外，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。由于ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的這一特點(diǎn)，學(xué)者們開始致力于尋找能夠有效抑制ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族的抑制劑。近年來，一些酪氨酸激酶抑制劑如表皮生長因子受體抑制劑等被發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥。Tivozanib(AV95l，KRN951)是一種新型的酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長

4、因子1、2、3。由于很多酪氨酸激酶抑制劑同時(shí)為ABCBl和ABCG2的逆轉(zhuǎn)劑，本研究主要探索tivozanib與ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間的作用關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制。研究目的1檢測fivozanib的細(xì)胞毒性作用；2研究tivozanib是否能夠逆轉(zhuǎn)ABC跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥：3探討tivozanib逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制。研究方法1實(shí)驗(yàn)中用到的細(xì)胞株包括人口腔上皮鱗癌細(xì)胞KB31和用秋水仙堿誘導(dǎo)KB31產(chǎn)生的耐藥細(xì)胞株KBC2；人胚