多發(fā)性骨骺發(fā)育不良家系的基因定位與突變檢測.pdf

1、多發(fā)性骨骺發(fā)育不良(Multiple Epiphyseal Dysplasia，MED)是一種遺傳性骨軟骨發(fā)育不良疾病，是最常見的骨骼發(fā)育不良疾病之一，其發(fā)病率為1/10000。MED遺傳方式和臨床表現(xiàn)都具有顯著異質(zhì)性。遺傳方式以常染色體完全顯性遺傳為主，少數(shù)為隱性遺傳。目前為止，已發(fā)現(xiàn)其中5個不同的基因可引起顯性多發(fā)性骨骺發(fā)育不良：包括編碼軟骨低聚物基質(zhì)蛋白的COMP，分別編碼Ⅸ型膠原α1，α2，andα3鏈的COL9A1，COL9A

2、2，COL9A3，以及編碼matrilin-3的MATN3。隱性遺傳MED(rMED)是由編碼畸形發(fā)育不良硫酸鹽轉(zhuǎn)移因子的DTDST/SLC26A2突變引起的。多發(fā)性骨骺發(fā)育不良臨床表現(xiàn)主要為輕到中度的身材矮小，髖關(guān)節(jié)和/或膝關(guān)節(jié)早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；影像學上則相應(yīng)表現(xiàn)為泛發(fā)的長骨骨骺骨化延遲以及形狀的改變，但一般不累及脊柱或輕度累及。
　　 我們所研究的是一個至少遺傳五代的MED大家系。我們對家系中15例患者的臨床及影像學表現(xiàn)進行了

3、比較分析。利用微衛(wèi)星標記對已知的可引起常染色體顯性遺傳MED的5個基因進行了連鎖分析，并在COMP基因遺傳位點(19p13.1)發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果(LOD=3.24,θ=0.01)。
　　 通過測序檢測到COMP基因第13外顯子的三核苷酸重復(GAC)5擴增至(GAC)6，家系中所調(diào)查患者均攜帶該突變?；颊吲R床表型較為多樣化，但所有的臨床資料和影像學資料顯示為MED表型，部分表型與假性軟骨發(fā)育不良(Pseudoachondroplas

4、ia，PSACH)表型重合。同時通過文獻檢索和研究，我們發(fā)現(xiàn)三核苷酸重復(GAC)5的擴增或縮短均可引起MED或PSACH，這是否是一種新的三核苷酸重復變異還有待進一步考證。我們所收集的該MED家系的臨床和影像學資料，擴充了MED臨床表型譜，為后期的基因型-表型關(guān)系研究提供了豐富的資料，對MED和PSACH的基因診斷，人類COMP蛋白質(zhì)功能的進一步了解都具有重要的意義。同時，這些資料也有利于對家系中其他成員進行遺傳風險評估，建立的分子診