多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型家系RET原癌基因突變的研究.pdf

1、背景與目的：
　　 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病(Multipleendocrineneoplasia，MEN)可分為兩種類型，即MEN1和MEN2。MEN2的主要特征是甲狀腺髓樣癌(MTC)、單側(cè)或雙側(cè)腎上腺嗜鉻細胞瘤(PHEO)以及其他不同內(nèi)分泌組織的增生或腫瘤，其發(fā)病率約為1/30000，目前世界上已有報道大約500至1000個MEN2家系。MEN2按其表型可以分為3種亞型，即MEN2A、MEN2B和家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)，

2、MEN2A為一種常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，占MEN2的80％，主要表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌、腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥(HPT)。患有MEN2A的患者幾乎全部可出現(xiàn)甲狀腺髓樣癌，50％的病人可發(fā)生腎上腺的嗜鉻細胞瘤，15％-30％的病人發(fā)生由于甲狀旁腺增生或腺瘤導(dǎo)致的甲狀旁腺功能亢進癥;MEN2B患者的主要臨床表現(xiàn)是甲狀腺髓樣癌、黏膜神經(jīng)纖維瘤和腎上腺嗜鉻細胞瘤;另外，MEN2還有幾種特殊的少見發(fā)病類型，包括MEN2A合并先天性

3、巨結(jié)腸(Hirschsprung'sdisease，HD)或者是合并皮膚苔蘚樣淀粉樣變。自1993年Mulligan和Donis-Keller等發(fā)現(xiàn)RET原癌基因突變導(dǎo)致MEN2A后，目前全世界報道的所有MEN2家系均為RET原癌基因突變所致。RET原癌基因為一種酪氨酸激酶的基因，位于人類第10號染色體長臂，全長為55kb，含有21個外顯子，編碼含1100個氨基酸的酪氨酸激酶受體超家族ret蛋白。本研究通過對1例臨床診斷MEN2A的先證

4、者及其家系成員進行RET基因序列測定，尋找該家系可能存在的RET基因突變類型，研究MEN2A的分子遺傳學(xué)發(fā)病機制，進一步指導(dǎo)MEN2A的基因診斷。
　　 對象與方法：
　　 分析我科曾經(jīng)收治的1例診斷為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型的病人并對其及其家系成員進行臨床調(diào)查，分析其臨床特點，提取外周血基因組DNA，采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和直接基因測序法對RET基因1-21號外顯子進行檢測，并與基因庫比對，確定變異的位點及編碼氨基

5、酸的變化。
　　 結(jié)果：
　　 該家系先證者系45歲起被先后確診為腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀腺髓樣癌的女性患者。通過基因測序分析發(fā)現(xiàn)了該先證者RET原癌基因第11號外顯子存在Cys(TGC)634Ser(TCC)錯義突變同時合并Leu(CTG)633Phe（TTT）錯義突變，其他家系成員基因測序結(jié)果未見異常。其中測序發(fā)現(xiàn)的突變點與Cariff醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)院人類基因突變數(shù)據(jù)庫收錄的MEN2A相關(guān)的RET原癌基因突變比較，Leu(

6、CTG)633Phe(TTT)錯義突變?yōu)樾碌耐蛔兾稽c，而Cys(TGC)634Ser(TCC)錯義突變于1993年由MulliganLM等人首次報道，目前尚未發(fā)現(xiàn)同時合并這兩種錯義突變的報道。
　　 結(jié)論：
　　 1、本研究證實先證者存在外顯子11的Cys(TGC)634Ser(TCC)和Leu(CTG)633Phe(TTT)兩個聯(lián)合的錯義突變，目前我們認為Cys(TGC)634Ser(TCC)是該先證者發(fā)病的主要原因。