沉淀法制備兩種脂溶性抗癌中藥聚乳酸納米粒的比較及其肝靶向性研究.pdf

1、研究以溶解性能相似的脂溶性抗癌中藥葫蘆素(Cu)和姜黃素(Cur)為模型藥物，采用目前普遍適用于脂溶性藥物的沉淀法制備葫蘆素聚乳酸納米粒(Cu-PLA-NP)和姜黃素聚乳酸納米粒(Cur-PLA-NP)，對這兩種納米粒的包載效果和載藥過程進(jìn)行了比較分析；選擇有較高包封率和載藥量的Cur-PLA-NP制備凍干針劑，對凍干針劑的制劑學(xué)性質(zhì)、初步穩(wěn)定性、體外釋藥規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)的研究；并比較了Cur-PLA-NP和Cur注射液在小鼠體內(nèi)的分布和

2、經(jīng)時變化規(guī)律，評價了Cur-PLA-NP的靶向性。 沉淀法制備Cu-PLA-NP，攪拌直接得到的液體體系經(jīng)0.8um微孔濾膜過濾前后的外觀及物理穩(wěn)定性、粒徑及分布、電鏡照片均顯示：沉淀法制備Cu-PLA-NP，除有Cu-PLA-NP生成外，還有超出納米級的藥物微晶析出，需過濾除去。在單因素考察的基礎(chǔ)上通過均勻設(shè)計優(yōu)化制備工藝，最終制得的Cu-PLA-NP數(shù)量分布的平均粒徑為151nm，體積分布的平均粒徑為149nm，平均包封率為

3、38.53％，平均載藥量為2.21％，平均藥物收率為27.02％。 Cur-PLA-NP的制備過程中無藥物微晶析出。重點考察了表面活性劑的濃度、水相PH值、藥物和載體的用量、有機相和水相體積對納米粒質(zhì)量的影響，由此制得了數(shù)量分布的平均粒徑為113.1nm，體積分布的平均粒徑為171.6nm，平均包封率為94.36％，平均載藥量為14.35％，平均藥物收率為91.23％的Cur-PLA-NP。根據(jù)Cur的分子結(jié)構(gòu)特點，還預(yù)先考察了

4、與納米粒制備相關(guān)的藥物穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在沉淀法制備Cur-PLA-NP的過程中，Cur的穩(wěn)定性幾無變化。 上述兩種不同中藥同一載體材料納米粒載藥效果出現(xiàn)如此大的差異，致使進(jìn)行沉淀法制備納米粒的載藥過程的比較研究：即不同時間點的溶劑揮發(fā)率、有機溶劑殘留量、藥物和載體的沉淀率、藥物在體系中的分布狀況、包封率等的考察分析。結(jié)果提示，有機相和水相混合時藥物沉淀率的不同，是導(dǎo)致Cu-PLA-NP和Cur-PLA-NP包封效果差異甚大的重

5、要因素，同時藥物和載體之間的親和力對包封效果也有很大影響。 Cur-PLA-NP膠體溶液穩(wěn)定性差，故研究了凍干針劑的處方和工藝。以8％的Lactose為凍干保護(hù)劑，凍干前后納米粒的形態(tài)、粒徑、PH和包封率沒有明顯變化。針劑的外觀、色澤、再分散性和穩(wěn)定性良好，但有一定的吸濕性，CRH為69.86％。體外釋藥規(guī)律可用Weibull方程和Higuchi方程描述。 采用反相高效液相色譜法測定Cur在體內(nèi)的含量，研究Cur-PLA

6、-NP在小鼠體內(nèi)的經(jīng)時變化規(guī)律和臟器的分布情況，評價靶向性。與Cur注射液比較，靜注10min后，Cur-PLA-NP在小鼠肝臟的絕對濃度增加了23.15倍，AUC增加了5.26倍，相對分布從70.45％提高到92.68％。Cur-PLA-NP肝臟相對于心、脾、肺、腎的靶向效率t。在2.15～25.26，是Cur注射液的1.69～5.24倍。這些都表明，相對于原藥，Cur-PLA-NP對肝臟的靶向性很強。 綜上所述，課題通過對沉

7、淀法制備Cu-PLA-NP和Cur-PLA-NP的工藝和載藥過程的比較，首次發(fā)現(xiàn)沉淀法制備脂溶性藥物的聚乳酸納米粒，隨著有機溶劑的揮發(fā)，某些水不溶性藥物能以微晶形式從介質(zhì)中析出而不形成納米粒。這與兩相混合時藥物和PLA的沉淀速率及藥物和PLA間的親和力有關(guān)。國內(nèi)外未見類似的研究報道，具有較高的學(xué)術(shù)價值。課題較深入地研究了沉淀法制備聚乳酸納米粒的過程和影響因素。其結(jié)果提示，選用沉淀法時，除要考慮藥物的溶解性外，還需考慮藥物、溶劑和載體之間