水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其口服生物利用度、肝靶向性的研究.pdf

1、四川大學(xué)博士學(xué)位論文水飛薊素固體脂質(zhì)納米粒的制備及其口服生物利用度、肝靶向性的研究姓名：何軍申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：藥劑學(xué)指導(dǎo)教師：侯世祥20050421四川大學(xué)華西藥學(xué)院I 尊士論文結(jié)果分別為：9 5 ．5 ％( 離心超濾法) 、8 2 ．2 ％( 葡聚糖凝膠柱層折法) ；熱融一勻質(zhì)法制備的S L N 為：9 9 ．9 0 ％( 離心超濾法) 、2 1 ．5 3 ％( 葡聚糖凝膠柱層析法) ，說(shuō)明冷壓一勻質(zhì)法制備的S L N 以固態(tài)溶

2、液的納米粒為主，而熱融．勻質(zhì)法則形成藥物富含于納米粒外殼的S L N ，所咀，實(shí)驗(yàn)選用冷卻啕質(zhì)法作為制備方法。粒徑是決定納米粒在體內(nèi)吸收程度和靶向性的重要因素之一。當(dāng)S M —S L N 用于口服給藥時(shí)，首先，需要考慮選擇合適的粒徑提高藥物的生物利用度，其次是粒徑對(duì)納米粒肝靶向性的影響。實(shí)驗(yàn)考察了1 5 0 r i m 、5 0 0 n m 和1 0 0 0 n m 三種粒徑大小的S L N 在大鼠體內(nèi)吸收的情況，結(jié)果三種粒徑S L N

3、 的A U C 分別為7 ．1 1 、3 ．4 1 和2 ．8 1 ，因此，選擇制各S M ．S L N 的粒徑在1 5 0 r i m 左右。實(shí)驗(yàn)采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)．效應(yīng)面法優(yōu)化S M ．S L N 的制備工藝，以粒徑、包封率( e n t r a p m e n t r a t i o ，E R ％) 、載藥量( d u gl o a d i n g ，D L ％) 、Z e t a 電位和表面藥物吸附量( M ％= E R 一“4 ．E

4、 R 《* ≈* 。。呸晰．。) 為評(píng)價(jià)指標(biāo)，為了綜合考慮因素對(duì)多個(gè)指標(biāo)的綜合效果，實(shí)驗(yàn)中引入一個(gè)綜合指標(biāo)( O v e r a l ld e s i r a b i l i t y , O D ) ，考察了投料比、乳化劑用量和比例、乳勻壓力等四個(gè)因素對(duì)S L N 的制備工藝的影響。各指標(biāo)與四個(gè)因素的關(guān)系均可用多元二項(xiàng)式方程柬描述，并描繪了指標(biāo)與因素的三維效應(yīng)面和等高圖，結(jié)果表明4 個(gè)因素對(duì)粒徑、Z e t a 電位、M ％、O D 均

5、有影響，而投料比、乳化劑用量對(duì)包封率、載藥量影響則較為顯著。根據(jù)篩選出的最佳工藝制備的S M ．S L N 粒徑、包封率、載藥量、Z e t a 電位和M ％分別為1 5 1 ．5 r i m 、8 8 ．8 8 ％、2 ．7 9 ％，、- 2 1 ．7 4 m y 、1 0 ．6 9 ％。以外觀、色澤、再分散性等為指標(biāo)，優(yōu)選了S M - S L N 凍干劑的處方和凍干工藝．解決了S M —S L N 長(zhǎng)期物理化學(xué)穩(wěn)定性差、不易久貯等問(wèn)

6、題。凍于過(guò)程不影響S M ，S L N 的穩(wěn)定性，S M ．S 【N 的粒徑、包封率、載藥量等其它相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)均未明顯改變。吸濕性試驗(yàn)結(jié)果表明，s M ．S L N 凍干劑的臨界相對(duì)濕度為7 5 ．0 4 ％，初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示其穩(wěn)定性良好。體外釋藥試驗(yàn)結(jié)果表明，S M —S L N 凍干劑在生理鹽水和P B S ( p H = 7 ．4 ) 的釋藥曲線(xiàn)均可用W e i b u l l 模型擬合，與熱融．勻質(zhì)法制備的S L N 相比，前