紫杉醇PLGA口服納米粒的制備及生物利用度的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、紫杉醇(Paclitaxel,TAX)是抗腫瘤藥物,在臨床上己得到廣泛應用,特別是對乳腺癌、卵巢癌的治療作用明顯。由于其水溶性差,臨床使用的紫杉醇注射液中的紫杉醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)與無水乙醇以1:1的混合液來穩(wěn)定和溶解。但聚氧乙烯蓖麻油可促進組胺釋放,常引起嚴重的過敏反應和其他不良反應。為了解決上述問題,研究不含Cremophor EL并能提高紫杉醇生物利用度的制劑成為當前的熱點。把紫杉醇制備成口服納米給藥系統(tǒng)

2、后,則不僅能減少毒副作用,增加其穩(wěn)定性,而且方便儲存和運輸。本文制備了紫杉醇納米粒(TAX-NPs),優(yōu)化了其處方和制備工藝,并對其進行了體內(nèi)外評價。主要內(nèi)容和結(jié)果如下:
   1.建立了紫杉醇樣品HPLC測定方法,并對其線性范圍、精密度、回收率等進行了驗證,結(jié)果表明該方法符合分析要求。
   以生物可降解聚合物——聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)為載體,采用乳化-分散法制備了TAX-NPs;以納米粒的粒徑和包封率為評價

3、指標,考察了處方及其工藝因素對制劑質(zhì)量的影響;對TAX-NPs的基本性質(zhì),體外穩(wěn)定性和釋藥特征進行了考察;用差示掃描量熱法(DSC)及X射線粉末衍射(XRD)分析了紫杉醇在納米粒中的存在狀態(tài),TAX-NPs的平均粒徑為(99±7.6)nm,Zeta電位為(78.3±5.87)mV,包封率和載藥量分別為(56.99±0.29)%和(7.04±0.13)%。凍干TAX-NPs在4℃放置6個月穩(wěn)定性良好。DSC及XRD表明TAX以分子形態(tài)被有

4、效地包裹在納米粒中。TAX-NPs在兩種不同的pH值PBS釋放介質(zhì)中進行體外釋放,以模擬生物體內(nèi)環(huán)境,在pH值越低的條件下,藥物釋放越快,這對于載藥納米粒在偏酸性的腫瘤環(huán)境下發(fā)揮抗腫瘤作用非常有利。
   2.研究Caco-2細胞對納米粒的攝取及其影響因素,以評價此種納米粒作為口服抗腫瘤藥物載體的可行性。通過包裹疏水性熒光探針香豆素-6(Coumarin-6,Cou-6)標記納米粒,采用熒光酶標儀檢測細胞內(nèi)Cou-6的熒光強度,

5、研究粒徑,、孵育時間,、納米粒濃度,、納米粒的表面性質(zhì)對Caco-2細胞攝取納米粒的影響。采用激光共聚焦顯微鏡觀察Caco-2細胞對納米粒的攝取。與聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)做乳化劑制備的納米粒相比,雙十二烷基二甲基溴化銨(Didodecyldimethyl ammonium bromide,DMAB)作為乳化劑制備的納米粒顯著增加了Caco-2細胞對納米粒的攝取率,細胞對粒徑為100 nm左右的納米粒的攝取

6、率最高。結(jié)果證明納米??山?jīng)胃腸道給藥吸收入血。
   3.利用大鼠在體腸吸收動力學實驗,研究了紫杉醇納米粒及其原料藥在腸道的吸收情況,吸收動力學方程分別為:紫杉醇納米粒lnX剩余=lnXo-0.154×t;紫杉醇原料藥:lnX剩余=lnX0-0.0023×t,相關(guān)系數(shù)r分別為0.9460和0.9102。二者的吸收具有顯著性差異(P<0.05),紫杉醇納米粒在小腸中的吸收速率常數(shù)明顯大于紫杉醇原料藥。
   4.建立了紫杉

7、醇的血藥濃度測定方法。色譜條件為:色譜柱:Diamonsil C18柱(250mm×4.6 mm,5μm);流動相:乙腈/水(47:53,v/v);柱溫:30℃;檢測波長:227 nm;流速:1.0 ml/min;進樣量:20μl。高、中、低濃度回收率分別為91.23%、92.68%、89.38%。日內(nèi)RSD分別為3.81%、3.49%、2.89%,日間RSD分別為5.12%、4.59%、3.48%。最低定量濃度為0.02μg/ml。所

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