CD147的表達(dá)預(yù)測IgA腎病患者的腎臟預(yù)后.pdf

1、【背景】
　　IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的一種腎小球腎炎,在亞洲國家發(fā)病率很高[1]。約有30-50％的患者于20年內(nèi)進(jìn)展成為終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)[2,3]。IgAN臨床表現(xiàn)多樣,如持續(xù)性無癥狀性血尿或迅速進(jìn)展為腎臟衰竭[4]。以前的研究一貫認(rèn)為腎活檢時大量蛋白尿、腎功能惡化、嚴(yán)重的組織學(xué)損害等都是預(yù)測IgAN患者疾病進(jìn)展為ESRD的危

2、險因素[5-7]。新近研究表明IgAN患者的間質(zhì)損害較其它組織學(xué)指標(biāo)更好地預(yù)測腎臟預(yù)后[8,9],間質(zhì)損害的程度主要包括腎小管萎縮、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化[10]。因此,尋找可以預(yù)測間質(zhì)損害的特異性標(biāo)記分子可以有效地預(yù)測IgAN的疾病進(jìn)展。
　　CD147是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白[11],在多種細(xì)胞表達(dá),如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞[12,13]。CD147在許多惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)升高,參與細(xì)胞生存、浸潤與轉(zhuǎn)移[14]。最新的研

3、究表明CD147在近端小管上皮細(xì)胞表達(dá)明顯增多,被認(rèn)為是腎間質(zhì)纖維化的主要調(diào)節(jié)分子[15]。然而,CD147過表達(dá)與IgAN患者的臨床指標(biāo)和不良預(yù)后之間的關(guān)系尚不清楚。
　　【目的】
　　1.檢測CD147在IgAN患者腎臟中的表達(dá)和定位。
　　2.檢測CD147與臨床和組織學(xué)指標(biāo)的關(guān)系。
　　3.探討CD147高表達(dá)是否與IgAN患者的腎臟預(yù)后有關(guān)。
　　【方法】
　　1.我們收集了86例原發(fā)性Ig

4、AN患者的詳細(xì)資料,為2007年3月至2008年9月患者知情同意后在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院做經(jīng)皮腎活檢的住院患者,其腎組織樣本均被送至第四軍醫(yī)大學(xué)病理科行光鏡、免疫病理和電鏡檢查。
　　2.根據(jù)Masson染色的結(jié)果對患者進(jìn)行了間質(zhì)損傷評分,主要包含腎小管萎縮、間質(zhì)炎細(xì)胞的浸潤和間質(zhì)纖維化的程度3個參數(shù),每個參數(shù)按0-3分評定(0:正常;1:輕度受損,病變范圍<25%;2:中度受損,病變范圍25~50%;3:重度受損,病變范圍>50

5、%,再將3個參數(shù)的得分相加為每個樣本腎間質(zhì)損傷的評分,介于0-9分之間。再根據(jù)腎間質(zhì)損傷評分將86例患者分為四組:0分為無病變組;≤2分為輕度病變組;3-5分為中度病變組;≥6分為重度病變組。
　　3.利用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)法對每例腎組織標(biāo)本進(jìn)行CD147、Slug、E-cadherin染色,根據(jù)陽性細(xì)胞表達(dá)數(shù)量進(jìn)行半定量評分。
　　4.通過Spearman’s相關(guān)分析CD147

6、表達(dá)與Slug、E-cadherin表達(dá)的相關(guān)性。
　　5.本研究中終點事件定義為血肌酐較基線水平升高100%或患者進(jìn)展為ESRD。腎臟生存率采用Kaplan-Meier生存分析方法評估,CD147表達(dá)與原發(fā)性IgAN腎臟生存率之間的關(guān)系主要采用單因素log-rank檢驗和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行分析。
　　【結(jié)果】
　　1.患者腎活檢時的臨床特征與組織學(xué)特征
　　86例患者的年齡范圍在14-74歲,平均

7、年齡為33.59±13.72歲,其中54.65%的患者為男性?；颊叩钠骄鞍啄蛩綖?.97(0.50-1.65)g/24h,平均估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)水平為72.52±32.71ml/min per 1.73m2,平均血清肌酐(serum creatinine,Scr)水平為1.53±1.06mg/dl;在腎活檢標(biāo)本中,腎小球硬化百分比的中位數(shù)分別為16

8、.23%,四分位數(shù)間距為6.4~33.93%,其中腎小球硬化最嚴(yán)重者達(dá)89.47%。間質(zhì)損傷評分的中位數(shù)為3分,四分位數(shù)間距為1-5分。
　　2.CD147在IgAN患者腎組織樣本中的表達(dá)與定位
　　通過IHC方法檢測了86例患者以及9例腎細(xì)胞癌的正常癌旁組織的腎組織病理切片,發(fā)現(xiàn)CD147在IgAN患者的腎組織中表達(dá)水平明顯升高,其陽性表達(dá)率為69.8%,主要表達(dá)部位在腎小管的基底膜處,相反地,在正常腎組織中,CD147僅

9、有少量表達(dá)。此外,在IgAN患者腎組織中CD147的表達(dá)程度與腎間質(zhì)損傷評分密切相關(guān),即腎間質(zhì)損傷越嚴(yán)重,腎組織中CD147的表達(dá)越高。
　　3.CD147與臨床和組織學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性
　　利用線性回歸分析了腎間質(zhì)中CD147的表達(dá)與臨床及組織學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性,結(jié)果表明:腎組織中CD147蛋白表達(dá)與Scr呈正相關(guān)(r=0.322,p=0.002),與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=–0.600,p=0.000),與病人的年齡、性別、蛋白尿

10、等無相關(guān)性;等級相關(guān)分析表明間質(zhì)中CD147的表達(dá)與間質(zhì)損傷呈正相關(guān)(r=0.525,p=0.000),而與腎小球硬化無相關(guān)性(r=0.214,p=0.060);
　　4.CD147與Slug表達(dá)的關(guān)系
　　IHC染色結(jié)果顯示:在86例IgAN患者腎組織中Slug的陽性表達(dá)率為62.8%,進(jìn)一步的Spearman’s相關(guān)分析表明CD147的免疫組化評分與Slug的免疫組化評分有明顯的相關(guān)性(rs=0.305,p=0.004)

11、;
　　5.CD147與E-cadherin表達(dá)的關(guān)系
　　E-cadherin的缺失與腎小管的損傷程度密切相關(guān),IHC染色結(jié)果顯示正常腎組織小管上皮細(xì)胞中E-cadherin表達(dá)很強(qiáng),而在IgAN患者中55.8%的患者E-cadherin表達(dá)水平明顯下降,且在60例CD147高表達(dá)的患者腎組織中42例患者同時伴有E-cadherin的表達(dá)水平降低,相反地,在26例CD147陰性表達(dá)的患者腎組織中僅有6例E-cadherin

12、表達(dá)水平降低,二者的表達(dá)明顯負(fù)相關(guān)(rs=-0.355,p=0.002);
　　6.CD147表達(dá)與腎臟預(yù)后
　　患者的中位隨訪時間是49.7月,且在隨訪時間內(nèi),共37人達(dá)到了終點事件,其中11人進(jìn)展為終末期腎臟病。單因素log-rank檢驗結(jié)果顯示:臨床指標(biāo)中初始低eGFR和蛋白尿(≥1.0g/24h)與腎功能的惡化密切相關(guān),而性別和年齡與腎功能的惡化無關(guān);組織學(xué)指標(biāo)中的腎小球硬化≥20%、間質(zhì)損傷評分≥4、CD147高表

13、達(dá)、Slug高表達(dá)或E-cadherin低表達(dá)的患者腎功能較差。Kaplan-Meier結(jié)果表明CD147表達(dá)增加與腎臟生存的下降相關(guān)。進(jìn)一步的多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型結(jié)果顯示:在長期的隨訪過程中,CD147與臨床指標(biāo)中的24h尿蛋白和eGFR可以做為預(yù)測IgAN患者腎功能惡化的獨立預(yù)測指標(biāo)。
　　【結(jié)論】
　　本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性IgAN患者腎組織中CD147的表達(dá)與腎臟纖維化密切相關(guān),也許可以做為預(yù)測患者腎臟預(yù)后的一種有