跨血腦屏障腦部遞藥策略的研究.pdf

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療面臨的關鍵問題是無法將藥物遞送到病灶部位。血腦屏障的低通透性是腦內(nèi)遞藥效率低的主要原因。例如綜合藥物化學數(shù)據(jù)庫中的7000個藥物中，僅有1％藥物可透過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到治療效果。因此構(gòu)建高效、安全的跨血腦屏障腦部遞藥方法，以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果是亟待解決的問題。
　　目前跨血腦屏障腦部遞藥的策略主要有兩類，一類是通過化學或物理的方法破壞血腦屏障的完整性，通過細胞旁途徑實現(xiàn)藥物入腦。高滲的溶

2、液如高滲甘露醇可以破壞細胞間緊密連接蛋白，引起血腦屏障通透性增加，然而這種方法由于不可控的開啟血腦屏障，易造成腦內(nèi)電解質(zhì)紊亂、癲癇等嚴重功能障礙性疾病。另一類是生物學方法，研究較多的是轉(zhuǎn)胞吞。此法具有非侵入性，副作用小等特點。其中受體介導轉(zhuǎn)胞吞還可以通過靶向病灶部位特異受體，實現(xiàn)腦靶向遞藥，降低無選擇性遞藥的毒副作用。但受體介導轉(zhuǎn)胞吞效率受到受體表達水平，內(nèi)涵體小穴形成速度、胞內(nèi)轉(zhuǎn)運效率等因素制約，該方法效率有待進一步提高。針對上述問題

3、，本論文圍繞提高跨血腦屏障腦部遞藥效率進行了兩個方面的研究。
　　第一部分中研究了多位點效應對納米粒子跨血腦屏障入腦效率的影響。我們在納米載體材料表面修飾了不同數(shù)目的多肽Angiopep-2，構(gòu)建了一系列可通過受體介導轉(zhuǎn)胞吞作用入腦的納米粒?；铙w離體成像和生物分布等實驗證實多位點效應可以顯著提高納米粒子通過受體介導轉(zhuǎn)胞吞入腦的效率。
　　第二部分中我們研究了腺苷受體介導調(diào)控血腦屏障通透性的腦部遞藥策略。我們在納米載體材料表面