丹參酮ⅡA的藥動學(xué)研究及透過血腦屏障的初步考察.pdf

1、丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(SalviaMiltiorrhizaBunge)的干燥根。丹參酮ⅡA(TanshinoneⅡA，TsⅡA)系從丹參的根中提取分離的二萜醌類化合物，為丹參中含量最高的脂溶性有效成分，具有廣泛的藥理活性，如抗氧化、抗腫瘤、擴(kuò)張冠狀動脈、預(yù)防心絞痛和心肌梗死、保護(hù)腦缺血再灌注損傷或局部缺血缺氧引起的腦損傷等。 目前尚未見研究報道其在腦中的藥動學(xué)特點。腦是丹參酮ⅡA的主要藥理效應(yīng)靶器官之一，研究TsⅡA的相

2、關(guān)藥動學(xué)特點，尤其是在腦中的藥動學(xué)特點，考察TsⅡA透過血腦屏障的行為，對全面了解TsⅡA的藥理作用特點及其臨床應(yīng)用有重要的意義。 本文建立了血漿和腦中TsⅡA的高效液相色譜分析法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗證。所建立的血漿樣品分析方法線性范圍為0.0498～7.12mg/L；腦樣品分析方法線性范圍為0.022～2.37mg/L；最低定量限分別為0.0498mg/L、0.022mg/L；最低檢測限分別為0.0255mg/L、0.0166m

3、g/L；日內(nèi)和日間RSD＜10.2％。 將此方法運用于TsⅡA的相關(guān)藥動學(xué)研究，結(jié)果表明，TsⅡA口服給藥后2.261±0.334h在大鼠體內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度0.13±0.03mg/L，藥-時曲線符合二室模型，分布相半衰期為t1/2α為1.226h，消除相半衰期t1/2β為4.951h，說明TsⅡA口服后在體內(nèi)分布較快，而消除較慢；靜脈給藥后TsⅡA的藥-時曲線符合二室模型，分布相半衰期為t1/2α為24.63min～29.19

4、min，消除相半衰期t1/2β為106.82min～207.74min，說明TsⅡA靜脈給藥后在體內(nèi)分布快，消除較慢；口服TsⅡA的絕對生物利用度低于1.6％，提示TsⅡA口服吸收差，不適宜制成口服制劑，而將其制成靜脈注射制劑能避免首過效應(yīng)，提高生物利用度。此外，研究結(jié)果還表明TsⅡA的靜脈給藥劑量從7.6mg/kg增加到15.2mg/kg時，TsⅡA在大鼠體內(nèi)呈非線性藥動學(xué)特征。 本文還研究了小鼠尾靜脈注射TsⅡA單體與丹參酮

5、提取物后TsⅡA在血漿和腦中的藥動學(xué)差異。 結(jié)果表明，TsⅡA容易透過血腦屏障，在腦中消除較慢，并且能長時間在腦組織中保持一定濃度；丹參酮提取物中其他成分對TsⅡA在血漿中的藥動學(xué)行為能產(chǎn)生一些影響但并不明顯，但與TsⅡA單體給藥相比，丹參酮提取物給藥卻能明顯改變TsⅡA在腦中的藥動學(xué)行為，使TsⅡA在腦中的濃度和AUC值明顯增加，達(dá)峰時間延長，說明丹參酮提取物中其他成分可能促進(jìn)TsⅡA透過血腦屏障進(jìn)入腦，這為TsⅡA的臨床合理