硫酸依替米星合成工藝研究.pdf

1、Y.624765碩t論文硫酸依替米星合成工藝研究摘要摘要研究了擁有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥—硫酸依替米星抗生素的合成工藝。以慶大霉素Ca為起始原料，采用過渡金屬絡(luò)合物方法保護(hù)部分氨基，并應(yīng)用了發(fā)明專利未曾報道的硅烷化輕基保護(hù)新步驟，用縮合一還原型N一乙基化反應(yīng)得到了1N一乙基慶大霉素Ca，與硫酸成鹽合成了符合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的硫酸依替米星原料藥成品。在反應(yīng)溶劑及其它反應(yīng)條件方面也作了一些改進(jìn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果收率為37.3%，較發(fā)明專利有

2、明顯提高，本工藝中試也取得了較好的結(jié)果，顯示改進(jìn)工藝具有一定的產(chǎn)業(yè)化價值。對實(shí)驗(yàn)結(jié)果及反應(yīng)原理進(jìn)行了分析和討論。關(guān)鍵詞:抗生素，硫酸依替米星，1N一乙基慶大霉素Ca，過渡金屬絡(luò)合物，硅烷化，N一乙基化碩上論文硫酸依替米星合成工藝研究1引言1.1氨基糖普類抗生素概述〔13]抗生素是生物(包括微生物、植物或動物)在其生命代謝活動過程中所產(chǎn)生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物功能的有機(jī)物質(zhì)。自從1928年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明(Fle

3、ming)發(fā)現(xiàn)了人類歷史上第一個抗菌活性物質(zhì)一一青霉素(penicillin)以來，全世界從自然界發(fā)現(xiàn)和分離到約9000種抗生素，再加上半合成抗生素，目前共計發(fā)現(xiàn)超過萬種的抗生素，其中具有應(yīng)用價值的有一百多種?？股刈鳛橹匾目垢腥舅幬?，在醫(yī)療臨床藥物中一直占據(jù)著十分重要的地位。氨基糖昔類抗生素(aminoglycosides)是含有氦基糖昔結(jié)構(gòu)的一大類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有氨基環(huán)醇與氨基糖縮合而成的昔母核。自從1944年美國科學(xué)家瓦

4、克斯曼(Waksman)從放線菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了第一個氨基糖昔類抗生素一一鏈霉素(streptomycin)以后，人們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)和慶大霉素(gentamicin)等。據(jù)統(tǒng)計，至今發(fā)現(xiàn)的天然氨基糖昔類抗生素約100多種，若包括半合成的或衍生物品種，該類抗生素累計約千種，目前應(yīng)用于醫(yī)療臨床的有十幾種。氨基糖昔類抗生素在化學(xué)特性、生物學(xué)屬性和抗菌機(jī)理上都有共同之處。由于它們分子中含有多

5、個輕基和多個氨基，所以都易溶于水，且都顯堿性，臨床上應(yīng)用的一般都是它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽類。該類抗生素分子量在300800之間，大部分是含水的無定形物質(zhì)，無特征性熔點(diǎn)。氨基糖昔類抗生素以其不可逆的方式作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，并破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，因市具有殺菌作用〔們。氨基糖昔類抗生素具有水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌殺菌能力強(qiáng)、吸收排泄良好以及與0一內(nèi)酞胺類抗生素聯(lián)合用藥有協(xié)同作用等優(yōu)越性，一直是臨

6、床上重要的抗感染藥物，尤其是治療革蘭氏陰性菌感染和結(jié)核病不可缺少的藥物。但是，氨基糖昔類抗生素與其它抗生素相比具有較強(qiáng)的毒副作用，而且長期、大量使用會產(chǎn)生耐藥菌，因此，在一定程度上限制了該類抗生素的臨床應(yīng)用。研究表明【4二，氨基糖營類抗生素對第八對顱神經(jīng)、’腎臟等組織具有較強(qiáng)的毒副作用，長期、大量使用會引起聽覺和腎臟較嚴(yán)重的損害。同時，由于細(xì)菌能產(chǎn)生各種鈍化酶(使游離輕基磷酸化的磷酸轉(zhuǎn)移酶APH，使游離輕基核昔化的核昔轉(zhuǎn)移酶AAD，使游