硫酸依替米星合成工藝研究.pdf

1、Y.624765碩t論文硫酸依替米星合成工藝研究摘要摘要研究了擁有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類新藥—硫酸依替米星抗生素的合成工藝。以慶大霉素Ca為起始原料，采用過(guò)渡金屬絡(luò)合物方法保護(hù)部分氨基，并應(yīng)用了發(fā)明專利未曾報(bào)道的硅烷化輕基保護(hù)新步驟，用縮合一還原型N一乙基化反應(yīng)得到了1N一乙基慶大霉素Ca，與硫酸成鹽合成了符合國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的硫酸依替米星原料藥成品。在反應(yīng)溶劑及其它反應(yīng)條件方面也作了一些改進(jìn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果收率為37.3%，較發(fā)明專利有

2、明顯提高，本工藝中試也取得了較好的結(jié)果，顯示改進(jìn)工藝具有一定的產(chǎn)業(yè)化價(jià)值。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及反應(yīng)原理進(jìn)行了分析和討論。關(guān)鍵詞:抗生素，硫酸依替米星，1N一乙基慶大霉素Ca，過(guò)渡金屬絡(luò)合物，硅烷化，N一乙基化碩上論文硫酸依替米星合成工藝研究1引言1.1氨基糖普類抗生素概述〔13]抗生素是生物(包括微生物、植物或動(dòng)物)在其生命代謝活動(dòng)過(guò)程中所產(chǎn)生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物功能的有機(jī)物質(zhì)。自從1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明(Fle

3、ming)發(fā)現(xiàn)了人類歷史上第一個(gè)抗菌活性物質(zhì)一一青霉素(penicillin)以來(lái)，全世界從自然界發(fā)現(xiàn)和分離到約9000種抗生素，再加上半合成抗生素，目前共計(jì)發(fā)現(xiàn)超過(guò)萬(wàn)種的抗生素，其中具有應(yīng)用價(jià)值的有一百多種?？股刈鳛橹匾目垢腥舅幬?，在醫(yī)療臨床藥物中一直占據(jù)著十分重要的地位。氨基糖昔類抗生素(aminoglycosides)是含有氦基糖昔結(jié)構(gòu)的一大類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有氨基環(huán)醇與氨基糖縮合而成的昔母核。自從1944年美國(guó)科學(xué)家瓦

4、克斯曼(Waksman)從放線菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)氨基糖昔類抗生素一一鏈霉素(streptomycin)以后，人們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)和慶大霉素(gentamicin)等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，至今發(fā)現(xiàn)的天然氨基糖昔類抗生素約100多種，若包括半合成的或衍生物品種，該類抗生素累計(jì)約千種，目前應(yīng)用于醫(yī)療臨床的有十幾種。氨基糖昔類抗生素在化學(xué)特性、生物學(xué)屬性和抗菌機(jī)理上都有共同之處。由于它們分子中含有多

5、個(gè)輕基和多個(gè)氨基，所以都易溶于水，且都顯堿性，臨床上應(yīng)用的一般都是它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽類。該類抗生素分子量在300800之間，大部分是含水的無(wú)定形物質(zhì)，無(wú)特征性熔點(diǎn)。氨基糖昔類抗生素以其不可逆的方式作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，并破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，因市具有殺菌作用〔們。氨基糖昔類抗生素具有水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌殺菌能力強(qiáng)、吸收排泄良好以及與0一內(nèi)酞胺類抗生素聯(lián)合用藥有協(xié)同作用等優(yōu)越性，一直是臨

6、床上重要的抗感染藥物，尤其是治療革蘭氏陰性菌感染和結(jié)核病不可缺少的藥物。但是，氨基糖昔類抗生素與其它抗生素相比具有較強(qiáng)的毒副作用，而且長(zhǎng)期、大量使用會(huì)產(chǎn)生耐藥菌，因此，在一定程度上限制了該類抗生素的臨床應(yīng)用。研究表明【4二，氨基糖營(yíng)類抗生素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)、’腎臟等組織具有較強(qiáng)的毒副作用，長(zhǎng)期、大量使用會(huì)引起聽(tīng)覺(jué)和腎臟較嚴(yán)重的損害。同時(shí)，由于細(xì)菌能產(chǎn)生各種鈍化酶(使游離輕基磷酸化的磷酸轉(zhuǎn)移酶APH，使游離輕基核昔化的核昔轉(zhuǎn)移酶AAD，使游