抗高血壓藥替米沙坦新的合成工藝研究.pdf

1、本文對抗高血壓藥替米沙坦合成方法進行了研究并設計出一條新的、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的全合成路線。每年全世界的死亡人數(shù)中有三分之一的人是死于原發(fā)性高血壓，原發(fā)性高血壓也是心血管疾病的重要危險因素之一。大多數(shù)抗高血壓藥物主要是作用于腎素-血管緊張素體系，這種體系在控制血壓和體內水-電解液平衡起著極其重要的作用。腎素可以將血管緊張肽原轉化為十肽血管緊張素Ⅰ，繼而通過血管緊張素轉換酶(ACE)轉變?yōu)榘穗难芫o張素Ⅱ，而它和血管緊張肽受體 AT1結合后

2、會成為一種強有力的血管收縮劑。九十年代初期，由默克公司開發(fā)出的一種非肽類的用于治療高血壓的新藥洛沙坦。它是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，這種沙坦類藥物都包含有重要的聯(lián)芳作用基團。替米沙坦就是這類暢銷藥物的重要一員，因其與血管緊張肽受體AT1有很高的親和性，從而具有很好的生物藥效和較少的日用量，在治療高血壓和因其引起的心血管疾病方面具有非常好的療效。關于替米沙坦的第一條全合成路線是由Ries等人報道的，它采用3-甲基-4氨基苯甲酰甲酯作為原

3、料與丁酰氯進行?；?，然后經(jīng)過硝基化，還原硝基得到胺類化合物，胺類化合物環(huán)化生成苯并咪唑衍生物，再通過皂化將生成的羧酸與N-甲基鄰苯二胺縮合成雙苯并咪唑，與4’-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酰叔丁酯烷基化后水解得到替米沙坦。這條路線一共有八步反應，最終收率為21％。雖然后續(xù)有一些關于這條路線改進的文獻報道，例如在R倒數(shù)第二步中用氫氧化鉀代替叔丁醇鉀和倒數(shù)第一步中用鹽酸的甲醇溶液代替三氟乙酸，這條路線還是存在著諸如原料過于昂貴等多方面不足。
　

4、　 本文介紹了一種新的合成替米沙坦的路線，它是以價格廉價的鄰苯甲胺作為起始原料，與丁酰氯?；⑼ㄟ^氯甲基化生成N-(4-(氯甲基)-2-甲苯基)丁酰胺，接著與六亞甲基四胺反應生成重要的中間體N-(4-甲?；?2-甲苯基)丁酰胺而不是已報道路線中的需要通過皂化產(chǎn)成羧酸的甲酯化合物。N-(4-甲?；?2-甲苯基)丁酰胺經(jīng)過硝化生成硝基化合物，用鐵粉取代鈀碳經(jīng)過一步反應還原、環(huán)化得到2-正丙基-4-甲基-6-甲?；讲⑦溥蚯曳磻章蔬_到了9

5、0％。然后經(jīng)過與4-溴甲基-1，1’-聯(lián)苯-2’-羧基叔丁酯烷基化反應生成[(2-正丙基-4-甲基-6-甲?；讲⑦溥?-1-基]甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-2’-羧基叔丁酯。酯再經(jīng)過水解生成[(2-正丙基-4-甲基-6-甲酰基苯并咪唑)-1-基]甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-2’-羧酸中間體，最后羧酸中間體與N-甲基鄰苯二胺在亞硫酸氫鈉作用下通過溫和的反應條件得到終產(chǎn)物替米沙坦。本文報道的替米沙坦合成方法，是一條新的，經(jīng)濟的，有效的全合成路