替米沙坦和氟康唑的合成工藝研究.pdf

1、替米沙坦是新型非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,由德國BoehningerIngelheim公司研制,用于治療原發(fā)性高血壓,具有長效(每日一次)、耐受性好、受體選擇性高等優(yōu)點。上市十多年來,臨床效果十分良好,并且不斷有新復方藥上市,如美嘉素和TWYNSTAR。隨著研究深入和臨床應用跟蹤進展,近年來研究發(fā)現替米沙坦具有心血管保護作用,并被FDA和EMEA批準應用于新適應癥,其市場潛力十分巨大。因此,對替米沙坦合成工藝研究有十分巨大的實際意義。

2、
　　 本文以3-甲基-4-硝基苯甲酸為起始原料,經酯化、還原、丁酰化、硝化、還原、環(huán)合、水解、環(huán)合、縮合、水解等10步反應制得替米沙坦,總產率23.4％;并對雙咪唑的環(huán)合等關鍵過程進行了改進,用對環(huán)境友好的綠色的溶劑代替對環(huán)境污染嚴重的多聚磷酸進行縮合反應。用價格便宜的4’-溴甲基-2-氰基聯苯替換掉原合成路線中的4’-溴甲基聯苯-2-羧酸甲酯、4’-溴甲基聯苯-2-甲酸叔丁酯,這樣不僅簡化了操作,而且降低了成本。實驗中,對各

3、步的反應條件進行優(yōu)化改進,使工藝操作簡單,反應條件溫和,原料易得,更適于工業(yè)化生產。
　　 另外,本文還對氟康唑的合成工藝進行了研究,對其工藝進行優(yōu)化和改進,對Corey-Chaykovsky環(huán)氧化反應進行優(yōu)化,把反應產率從文獻報道的不到70％提高到94％。并通過“一鍋煮”的反應,節(jié)省了甲磺酸成鹽的單元操作,節(jié)約了成本,提高了產率,并且進行了小試和中試實驗。
　　 同時,本文還以替米沙坦和氟康唑為先導化合物,設計合成了兩