氯沙坦的全合成工藝改進研究.pdf

1、氯沙坦是首個上市的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有服藥方便、降壓作用顯著、副作用小等優(yōu)點。近年來，氯沙坦一直是臨床治療高血壓的主要藥物。本文論述了高血壓的現(xiàn)狀及抗高血壓藥物的發(fā)展現(xiàn)狀和前景，在此基礎上，對氯沙坦的合成過程進行了改進研究。
　　(1)參考文獻報道的氯沙坦的合成方法，設計了以對氯甲苯、鄰氯苯腈為原料，通過制備格式試劑，三甲基氯硅烷和過渡金屬化合物無水氯化錳催化交叉偶聯(lián)兩步反應合成了2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯(OTBN)

2、；以戊腈為起始原料在乙酰氯的作用下合成了1-甲氧基-1-亞胺戊烷，1-甲氧基-1-亞胺戊烷與氨基乙酸反應合成了N-羧甲基戊脒，將N-羧甲基戊脒在三氯氧磷與N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的作用下發(fā)生氯化和甲酰化反應合成了關鍵中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?BCFI)。
　　(2)對無水氯化錳與三甲基氯硅烷催化格式試劑與鄰氯苯腈發(fā)生偶聯(lián)的反應分別考察了原料配比和催化劑的用量對反應收率的影響。通過實驗的設計優(yōu)化了反應條件，在最佳

3、合成條件下合成2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯，收率可達86.1％。
　　(3)2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯在 N-溴代丁二酰亞胺(NBS)的作用下苯甲基發(fā)生溴的取代反應，得到的一溴代產(chǎn)物與中間體2-丁基-4-氯-5-甲?；溥蚪?jīng)過 N-烷基化反應、硼氫化鈉還原反應及氰基四唑化反應得到了目標化合物氯沙坦，收率58.6%(以戊腈計算)。
　　在文獻報道的合成方法的基礎上，設計了一條新的合成路線，克服了以往合成氯沙坦過程中對四唑化反應產(chǎn)物的