吉米沙星中間體的合成研究.pdf

1、吉米沙星是一種新氟喹諾酮類抗菌劑，其化學名為：7-(4-氨基甲基-3-甲氧亞氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫[1，8]二氮雜萘-3-羧酸，商品名為Factive，亦稱SB-265805，LB-20304。其中7位支鏈是影響喹諾酮藥物藥效的最重要部分，對藥理活性有決定性影響。本課題致力于吉米沙星7位支鏈：4-氨基甲基-3-甲氧亞氨基吡咯烷二三氟乙酸鹽的合成，并嘗試用硼螯合物法制備吉米沙星，以期建立合理可行的

2、合成路線。對各中間體進行了紅外吸收光譜，質譜，核磁共振氫譜，元素分析等表征，結果表明各產(chǎn)品的化學結構與目標產(chǎn)物相符。 加成反應以丙烯腈和甘氨酸乙酯鹽酸鹽為基本原料，投料比為2.5：1；溶液PH=8；反應溫度為55℃；反應時間6h，收率：60.6％。氨基保護反應選用叔丁氧羰基二碳酸酯為氨基保護劑；以二噁烷-水體系為反應體系；使氨基保護基的濃度為0.26mol/l；溶液PH值為8～9；反應時間6h，收率：75.4％。合環(huán)反應的條件為

3、：乙醇鈉的用量為1.4摩爾當量；采用氯仿為溶劑；反應時間為1.5h。收率：66.0％。對還原反應中選用LiAlH4為還原劑；還原劑的相對摩爾量為1.5；反應溫度為-3℃；反應時間為1h，收率：73.0％。在氧化反應中，我們選用三氧化鉻吡啶鹽酸鹽(Corey試劑)做為氧化劑；氧化劑的相對摩爾量為1.5；反應時間為1.5h；反應溫度為25℃，收率：74.0％。肟化反應的優(yōu)化工藝條件為：甲氧基胺鹽酸鹽的相對摩爾量為1.5；以石油醚做為反應溶劑

4、；溶液PH=6；反應時間為1h；反應溫度為40℃，收率93.7％。4-氨基甲基-3-甲氧亞氨基吡咯烷二三氟乙酸鹽的合成中，以三氟乙酸/四氫呋喃為反應體系；反應時間為20min；反應溫度為25℃，收率：90.8％。在考察螯合物的合成中，選取B(OAc)3為螯合劑；反應時間為3h；反應溫度為90℃；在真空度為-0.065MPa下于45℃干燥；以蒸餾水為洗滌溶劑，收率：90.4％。在將支鏈接到母核上的反應中，其優(yōu)化條件為：反應時間為5h；反應