利伐沙班中間體的合成研究.pdf

1、骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率比較高，是患者在手術(shù)期前后和醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因之一。在它的預(yù)防方法中，藥物預(yù)防是比較重要的方式。利伐沙班(拜瑞妥)是一種新型口服抗凝血藥，它比小分子肝素更為有效，安全性也較好。另外，作為一種口服藥物，使用起來更加方便。因此，對(duì)利伐沙班中間體的合成工藝進(jìn)行研究有著十分重大的實(shí)際意義。
　　 本論文以苯胺和環(huán)氧乙烷為最初原料，經(jīng)過5步反應(yīng)生成利伐沙班中間體2-((2R)-2-羥基-3-{[4-

2、(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)丙基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，依次為親核取代、成環(huán)、硝化、還原、親核取代反應(yīng)，總收率44.0％。其中反應(yīng)中用到的一個(gè)中間體(S)-N-環(huán)氧丙基鄰苯二甲酰亞胺，是通過另外2步反應(yīng)合成的。重點(diǎn)考察了反應(yīng)中各因素對(duì)產(chǎn)物收率的影響。
　　 以苯胺和環(huán)氧乙烷為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)生成2-苯氨基乙醇，考察了反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時(shí)間、投料順序?qū)Ψ磻?yīng)收率的影響，優(yōu)化反應(yīng)條件，收率達(dá)80％。在合成4-苯

3、基-3-嗎啉酮的反應(yīng)中，加入無水NaI后產(chǎn)率提高，從62％提高到78％。
　　 在合成4-(4-硝基苯基)-3-嗎啉酮的反應(yīng)中，重點(diǎn)考察了反應(yīng)時(shí)間、投料順序、濃硝酸/4-苯基-3-嗎啉酮的摩爾比、濃硫酸與濃硝酸體積比對(duì)產(chǎn)率的影響。優(yōu)化反應(yīng)條件，收率達(dá)85％。在合成4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的反應(yīng)中，用價(jià)格低廉的Raney Ni替換了昂貴的Pd/C，降低了反應(yīng)成本。在合成2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-