抗凝血新藥利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮合成工藝研究.pdf

1、利伐沙班是一種新型的可直接口服的抗凝劑。它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果確切，不需要持續(xù)的監(jiān)測，安全性較高。 隨著利伐沙班的臨床應(yīng)用，對利伐沙班的需求量將逐漸增大。利伐沙班的化學(xué)名為5-氯-N-({(5S) -2-氧代-3- [4-(3-氧代-4-嗎啉基) 苯基]-1,3-惡唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺。目前已有文獻(xiàn)報道的合成路線有兩條，這兩條路線均用到一個中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。關(guān)于4-(4-氨基苯基

2、)-3-嗎啉酮的合成國內(nèi)外雖有報道，但均存在反應(yīng)原料價格較高，不易購得，或反應(yīng)操作要求太高，難于把握，不利于環(huán)保等方面的不足，不符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。優(yōu)化利伐沙班關(guān)鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的生產(chǎn)工藝，降低原料藥價格，必將對利伐沙班的推廣和應(yīng)用產(chǎn)生較大的推動作用。 國內(nèi)尚沒有利伐沙班的合成研究報導(dǎo)。我們在利伐沙班關(guān)鍵中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成路線與工藝方面進(jìn)行了創(chuàng)新性研究。提出了分別以溴代苯和對

3、硝基溴苯為起始原料的兩條工藝路線。重點(diǎn)研究了3-嗎啉酮環(huán)的成環(huán)過程，結(jié)果表明兩步成環(huán)法是最佳的成環(huán)方法。并且，第一步N-氯乙?；?2-苯胺基乙醇的制備最佳反應(yīng)配比為2-苯胺基乙醇:氯乙酰氯=1:1.5，最佳反應(yīng)溫度為0℃，最佳反應(yīng)用催化劑為三乙胺。第二步關(guān)環(huán)時最佳堿液濃度為0.625g/mL，并且在滴加反應(yīng)原料時要一邊滴加一邊減壓以蒸除上步反應(yīng)中未除去的溶劑。與原來工藝相比，新工藝反應(yīng)條件溫和，三廢減少，成本降低，可操作性強(qiáng)，有較好的工