7β-氨基-3-無-3-頭孢-4-羧酸的合成研究.pdf

1、頭孢唑肟和頭孢布烯是重要的第三代頭孢類抗生素，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌和陽性菌有良好的活性，目前我國主要依靠進(jìn)口頭孢唑肟和頭孢布烯來滿足國內(nèi)臨床需要。 頭孢唑肟和頭孢布烯所需藥物中間體7β-氨基-3-無-3-頭孢-4-羧酸(7-ANCA)的化學(xué)合成路線長，合成過程中一些中間體不穩(wěn)定，不易分離純化，目前國內(nèi)尚沒有企業(yè)進(jìn)行7-ANCA的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，探索簡捷的合成路線制備7-ANCA具有重要價值。 通過大量文獻(xiàn)調(diào)研，綜述了合

2、成7β-氨基-3-無-3-頭孢-4-羧酸不同方法，在此基礎(chǔ)上確立了本文的合成路線。 以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，經(jīng)水解，氨基保護(hù)，羧基保護(hù)，制得3-羥甲基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯，研究了選擇性氧化其3-羥甲基官能團(tuán)的方法，發(fā)現(xiàn)在乙腈中通過2-碘?；郊姿?IBX)氧化具有操作條件溫和，反應(yīng)易于控制，后處理步驟簡單，環(huán)境友好的特點(diǎn)。該條件下底物轉(zhuǎn)化率達(dá)到98.4％，氧化產(chǎn)物3-甲?；?7β-苯乙酰胺

3、-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯的收率高達(dá)94.2％，對氧化產(chǎn)物進(jìn)行了比較完整的結(jié)構(gòu)表征。 氧化后產(chǎn)物3-甲酰基-7β-苯乙酰胺-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯通過用三苯基磷氯化銠化學(xué)計算量脫羰基反應(yīng)，得產(chǎn)物7β-苯乙酰胺-3-無-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯，經(jīng)核磁共振氫譜表征，與文獻(xiàn)報導(dǎo)吻合。利用一些含醛基的化合物為模式底物，以三苯基磷氯化銠為催化劑，二苯氧基磷?；惽杷狨?DPPA)。為助催化劑，考察了溶劑[THF、甲苯、苯及離子液

4、體1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽(bmimPF6)]和反應(yīng)溫度對脫羰基反應(yīng)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，THF由于在回流溫度下易與催化劑反應(yīng)，不能用于二級醛和三級醛的脫羰基反應(yīng)，苯和甲苯作溶劑，雖然可以升高反應(yīng)溫度，但助催化劑基本未進(jìn)催化循環(huán)，脫羰基的效果也較差，在離子液體bmimPF6中進(jìn)行脫羰基反應(yīng)，反應(yīng)現(xiàn)象明顯。 對脫羰基產(chǎn)物7β-苯乙酰胺-3-無-3-頭孢-4-羧酸二苯甲酯經(jīng)過五氯化磷在低溫脫氨基保護(hù)、三氟乙酸脫羧基保護(hù)兩步反應(yīng)后