培哚普利及其中間體的合成工藝研究.pdf

1、培哚普利(Perindopril),作為無巰基的ACE抑制劑,主要用于治療原發(fā)性高血壓與心力衰竭,于1989年在法國首次上市.它不僅具有其他ACE抑制劑的優(yōu)點(diǎn),而且作用時(shí)間更長,副作用更小,耐受性更好,具有良好的市場(chǎng)前景.目前國內(nèi)還沒有培哚普利的工業(yè)化生產(chǎn)工藝.開發(fā)其高效率低污染的合成工藝十分必要. 本文以 L-正纈氨酸和(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸等為關(guān)鍵中間體,采用活性酯法制備培哚普利.詳細(xì)研究了中間體的合成

2、工藝并優(yōu)化了工藝條件. 以正戊酸為原料,經(jīng)一鍋煮反應(yīng)完成酰氯化、溴化兩步反應(yīng),得到α-溴代戊酰氯.酰氯化反應(yīng)中,氯化亞砜與正戊酸物質(zhì)的量之比為1.1:1,以二氯乙烷為溶劑,室溫反應(yīng)4h;溴化反應(yīng)中,溴素與正戊酸物質(zhì)的量之比為1.1:1,兩步總收率84.7﹪.再以一鍋煮完成α-溴和酰氯的兩個(gè)氨化過程,得到α-氨基正戊酰氨.反應(yīng)過程中,氨與α-溴代戊酰氯物質(zhì)的量比為16:1,以二氯乙烷為溶劑,較合適的反應(yīng)溫度和壓力分別是100℃和5

3、.1MPa,粗品收率88.7﹪.針對(duì)氨化過程壓力高和設(shè)備要求高的特點(diǎn),研究α-溴代戊酰氯的管道化氨解工藝,得到了較合適的工藝條件:反應(yīng)溫度90℃,反應(yīng)壓力6.5MPa,物料停留時(shí)間10min,氨與α-溴代戊酰氯的摩爾比為12:1,收率89.2﹪.管道化氨化工藝具有設(shè)備簡(jiǎn)單、投資省、高壓反應(yīng)體系的安全性好、連續(xù)化生產(chǎn)污染排放強(qiáng)度均勻并容易控制等優(yōu)點(diǎn),本研究為該管道化工藝的工業(yè)化提供了必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù). 以L-酒石酸為拆分劑與α-氨基

4、正戊酰氨作用得到L-酒石酸·α-氨基戊酰胺的1:2鹽,經(jīng)離子交換、水解后即得產(chǎn)物L(fēng)-正纈氨酸,比旋光度[a]<'20><,D>=+22.6(c=10,20﹪鹽酸),三步總收率26.7﹪.以D-酒石酸為拆分劑,從拆分廢液中分離出D-正纈氨酸,[a]<'20><,D>=-21.75(c=10,20﹪鹽酸).所用的L-酒石酸的回收率為33.3﹪,D-酒石酸的回收率為 53.3﹪,離子交換樹脂經(jīng)處理后可循環(huán)使用. 分別采用氯化亞砜法、氯

5、化氫法制備L-正纈氨酸乙酯鹽酸鹽,得到92.4﹪、83.5﹪的收率,其中,氯化亞砜法中,氯化亞砜與L-正纈氨酸物質(zhì)的量之比為1.2:1,在乙醇中回流反應(yīng)3h.另采用離子交換樹脂法制備了L-正纈氨酸乙酯,收率85.3﹪. L.正纈氨酸乙酯與丙酮酸在弱堿性條件下,5﹪Pd-C催化,0.5MPa,20℃進(jìn)行催化加氫,還原胺化得到N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸,收率79.9﹪,[α]<'20><,D>=4.6(c=1,

6、EtOH). 提出了反應(yīng)過程中丙酮酸支鏈羧基上的氫與乙氧羰基的羰基氧形成氫鍵,締合成一個(gè)八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的作用機(jī)制.這種"分子內(nèi)氫鍵促成還原底物亞胺形成八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)"機(jī)制的提出能很好的解釋上述還原胺化具有立體選擇性的原因,并對(duì)類似結(jié)構(gòu)的亞胺化合物的選擇性還原有一定的指導(dǎo)意義. 分別采用了拆分法和定向合成法合成(S)-二氫吲哚-2-羧酸,其中拆分法以鄰硝基甲苯為原料,經(jīng)縮合、硝基還原、雜環(huán)還原、水解制得二氫吲哚-2-羧酸外消旋

7、體,總收率40.6﹪.其中,雜環(huán)還原采用了Pd-C催化加氫,較金屬-酸還原體系環(huán)境更友好,成本更低.采用了新的拆分試劑L-肉堿草酸鹽,經(jīng)?；?、酯化、部分結(jié)晶、水解得到(s)-二氫吲哚-2-羧酸,收率32.0﹪,[α]<'20><,589>=-26.5(c=1.0,DMSO). 定向合成法以L-苯丙氨酸為手性源,經(jīng)氯化、環(huán)合、還原三步反應(yīng),定向合成(S)-二氫吲哚-2-羧酸的工藝路線,三步總收率30.1﹪.氯化步驟以四氯化碳為溶劑

8、,氯氣為鹵化劑,在30℃下反應(yīng),得產(chǎn)品2,4.二氯-L-苯丙氨酸,收率72.6﹪;環(huán)合步驟以二乙醇胺為溶劑,氯化亞銅為催化劑,在140℃下進(jìn)行,收率64.4﹪,[α]<'20><,589>=-16.3(c=1.0,DMSO):6-氯-(S)-二氫吲哚-2-羧酸在鈉/叔丁醇體系中還原脫鹵,得產(chǎn)品(S)-二氫吲哚-2-羧酸,收率78.0﹪,[α]<'20><,589>-27.5(c=1.0,DMSO). 所得(S)-二氫吲哚-2-羧

9、酸于5﹪Pd-C催化下,6.0MPa,40℃下反應(yīng)10h催化加氫得到(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸,收率75﹪.再在對(duì)甲苯磺酸催化下,與芐醇酯化,得到(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽,收率90.65﹪. N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸與(2S,3aS,7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽經(jīng)縮合、催化加氫、成鹽后,即得產(chǎn)品培哚普利叔丁胺鹽.縮合過程中以乙酸乙酯為溶