STAT3-STAT5雙重抑制劑的虛擬篩選.pdf

1、伊馬替尼,作為第一代以BCR-ABL激酶為靶點(diǎn)的分子靶向藥物,已成功用于CML慢性期的一線治療,但是耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn),嚴(yán)重影響了伊馬替尼的長(zhǎng)期治療效果。研究表明,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT5和STAT3的持續(xù)激活與CML細(xì)胞的耐藥性有著重要的關(guān)系,STAT5和STAT3的過(guò)表達(dá)可誘發(fā)不依賴于BCR-ABL激酶活性的細(xì)胞耐藥性,因此STAT5和STAT3可以作為克服伊馬替尼耐藥性的有效作用靶點(diǎn)。
　　在本文中,通過(guò)選擇性阻斷STA

2、T3/STAT5-SH2結(jié)構(gòu)域與pTyr多肽的特異性結(jié)合,利用分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法,從基于相似性構(gòu)建的約1500個(gè)小分子的化合物庫(kù)中,虛擬篩選出與STAT3和STAT5的SH2結(jié)構(gòu)域高效結(jié)合的雙靶點(diǎn)抑制劑,以期能有效克服伊馬替尼的耐藥性問(wèn)題。試驗(yàn)結(jié)果顯示化合物660,304,561在結(jié)構(gòu)上與兩個(gè)靶點(diǎn)的結(jié)合腔充分吻合,并且通過(guò)MM-GBSA自由能計(jì)算得出這三個(gè)抑制劑與兩個(gè)靶點(diǎn)間具有較強(qiáng)的結(jié)合能力,具備雙靶點(diǎn)抑制劑的功能,其中化合

3、物660與STAT5/STAT3兩個(gè)受體間的結(jié)合自由能分別為-20.85和-14.33kcalmol-1,結(jié)合能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于驗(yàn)證試驗(yàn)中的三個(gè)抑制劑。此外通過(guò)對(duì)復(fù)合物體系的動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià),氫鍵相互作用分析以及能量分解,確定了三個(gè)小分子抑制劑與STAT5/STAT3-SH2受體之間的具體作用模式,并且探討了主要的能量推動(dòng)機(jī)制,確定了結(jié)合過(guò)程中起重要作用的關(guān)鍵氨基酸,以及與之對(duì)應(yīng)的抑制劑小分子的重要官能團(tuán),為STAT5/STAT3雙靶點(diǎn)抑制劑的研究