IL--6-STAT3信號通路在腫瘤耐藥中的作用及其抑制劑研究.pdf

1、腫瘤耐藥是當(dāng)前腫瘤化療中亟待解決的問題。腫瘤細(xì)胞受到外界干擾時(shí)有很多調(diào)節(jié)機(jī)制來維持自身的穩(wěn)態(tài)，包括主要信號通路之間的反饋調(diào)節(jié)和交聯(lián)作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞穩(wěn)態(tài)遭到破壞時(shí)，這些調(diào)節(jié)機(jī)制可不斷發(fā)揮作用幫助細(xì)胞生存在動(dòng)態(tài)環(huán)境下，但是，這在一定程度上卻妨礙了腫瘤的治療。因此，了解信號通路之間的交聯(lián)(Cross talk)作用，有助于設(shè)計(jì)更合理有效的腫瘤治療策略。
　　IL-6/STAT3信號通路在許多細(xì)胞生理過程如細(xì)胞增殖和存活中起著至關(guān)重要的作

2、用，而且在許多癌癥中都發(fā)現(xiàn)STAT3的異常激活。目前，大多數(shù)研究都致力于探索STAT3通路的主要調(diào)控機(jī)制以及它在促進(jìn)腫瘤形成中的作用。而本文則重點(diǎn)研究STAT3反饋性激活在介導(dǎo)腫瘤化療耐藥中所起的突出作用，同時(shí)強(qiáng)調(diào)聯(lián)合靶向STAT3及其它的主要靶蛋白來克服這種耐藥性，并設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)新型的STAT3小分子抑制劑，及重新定位臨床上已批準(zhǔn)的藥物作為STAT3抑制劑，與FDA批準(zhǔn)的酪氨酸激酶受體(RTK)抑制劑(TKIs)聯(lián)合使用以提高癌癥臨床治療

3、效果。
　　胰腺癌(PC)和結(jié)腸癌(CC)是暫無有效的藥物治療手段、容易惡化轉(zhuǎn)移的腫瘤疾病，已成為腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑對PC和CC有一定的臨床效果，已處于臨床試驗(yàn)中。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑在治療PC和CC中的耐藥問題日益突出。本論文發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑在PC和CC細(xì)胞中可誘導(dǎo)STAT3磷酸化激活，從而產(chǎn)生耐藥，聯(lián)合使用MEK和STAT3抑制劑能發(fā)揮協(xié)同抗PC和CC作用。通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，闡明了MEK抑制劑

4、主要通過激活JAK2/STAT3誘導(dǎo)PC和CC耐藥，在小鼠模型中雙重抑制MEK和STAT3可顯著抑制腫瘤生長。最終闡明了STAT3的激活是PC和CC對MEK抑制劑耐藥的新機(jī)制，為PC和CC的治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。
　　胰腺癌耐藥是影響其化療效果的重要因素，EGFR和STAT3在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，并且與胰腺癌的耐藥有關(guān)。但兩者之間相互調(diào)控促進(jìn)耐藥的作用機(jī)制尚未見報(bào)道。第二章發(fā)現(xiàn)STAT3的激活可造成胰腺

5、癌細(xì)胞對MEK抑制劑耐藥，但激活的具體機(jī)制尚不明確。第三章中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞及動(dòng)物體內(nèi)STAT3抑制后也能激活EGFR，由此，本論文提出EGFR和STAT3間可能存在Cross talk。并在分子、細(xì)胞和動(dòng)物水平研究EGFR與STAT3通路之間的相互影響，明確了EGFR抑制劑通過刺激分泌IL-6，STAT3抑制劑通過刺激分泌TGF-α介導(dǎo)兩條通路的Cross talk和相互激活;體內(nèi)調(diào)查了同時(shí)抑制EGFR和STAT3的生物學(xué)效應(yīng)，獲

6、得雙重抑制EGFR與STAT3的用藥方案，為胰腺癌的臨床治療提供新的策略和用藥方案。
　　STAT3與EGFR的相互Cross talk是腫瘤耐藥的新機(jī)制，但至今無STAT3小分子抑制劑上市，臨床上迫切需要STAT3小分子抑制劑。新型的、靶向STAT3的抑制劑藥物是今后該類藥物研究開發(fā)的新方向。本論文基于報(bào)道的STAT3小分子抑制劑設(shè)計(jì)開發(fā)了新型的STAT3小分子抑制劑L44H37、L49H37和L49H8，其與EGFR抑制劑聯(lián)合

7、用藥可明顯協(xié)同抑制腫瘤生長。另外，從價(jià)格低廉的中草藥中尋找毒副作用小的抗腫瘤藥物成為研究熱點(diǎn)，大黃酸是中藥大黃的主要成分，具有良好的抗腫瘤活性及臨床應(yīng)用潛能，但其具體的抗腫瘤機(jī)制和直接靶點(diǎn)尚不清楚。本論文研究發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物大黃酸可逆轉(zhuǎn)EGFR抑制劑的耐藥，并伴隨著對STAT3磷酸化的抑制，故本論文推測大黃酸可能是通過靶向抑制STAT3發(fā)揮抗胰腺癌作用，并逆轉(zhuǎn)EGFR抑制劑耐藥。另外，證實(shí)土木香內(nèi)酯也可通過抑制STAT3逆轉(zhuǎn)EGFR抑制劑耐

8、藥。為從中藥中發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物提供新的理論依據(jù)和思路。
　　目前正在開發(fā)中的靶向STAT3的小分子抑制劑主要集中在實(shí)驗(yàn)室階段，少數(shù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。近幾年來藥物研發(fā)效率持續(xù)降低，從而啟發(fā)本論文從已上市藥物中發(fā)現(xiàn)STAT3靶點(diǎn)抑制劑藥物，與EGFR抑制劑聯(lián)合用藥，以加速推進(jìn)本論文提出的聯(lián)合抑制EGFR與STAT3的藥物組合進(jìn)入臨床。本論文證實(shí)驅(qū)蟲藥氯硝柳胺可通過抑制STAT3逆轉(zhuǎn)EGFR抑制劑耐藥，氯硝柳胺與EGFR抑制劑的聯(lián)合用