基于Hedgehog信號(hào)通路抑制劑的設(shè)計(jì)及合成.pdf_第1頁(yè)
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1、在胚胎發(fā)育過(guò)程中,Hedgehog信號(hào)通路在細(xì)胞分化、組織發(fā)育及器官形成中扮演重要角色。在成年人體中,Hedgehog信號(hào)通道主要處于沉睡狀態(tài),但是在組織生長(zhǎng)以及自我修復(fù)異常時(shí),Hedgehog通路有可能被激活。隨著對(duì)腫瘤深入研究,眾多證據(jù)表明腫瘤的發(fā)生與Hedgehog信號(hào)通路的異常存在密切關(guān)系,比如偶發(fā)基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌以及胃腸道癌癥等疾病有關(guān)。Erivedge(GDC-0449)膠囊于2012年1月30號(hào)被美國(guó)食品

2、與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,用于治療基底細(xì)胞癌,這是有史以來(lái)第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療基底細(xì)胞癌的藥物。GDC-0449是Hedgehog通路抑制劑,它是通過(guò)結(jié)合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)阻止信號(hào)傳導(dǎo)。
  本文首先對(duì)Hedgehog信號(hào)通路以及其信號(hào)通路抑制劑進(jìn)行了綜述,在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上通過(guò)三種途徑合成出了GDC-0449,其中第一種和第二種途徑運(yùn)用的是傳統(tǒng)的negishi耦合反應(yīng),第三種途徑運(yùn)用在鈀催化作用下

3、進(jìn)行的C-H活化,此方法操作方便、簡(jiǎn)單,并且這一方法無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本論文通過(guò)對(duì)其中關(guān)鍵一步negishi反應(yīng)進(jìn)行單因素分析方法得出了其最佳反應(yīng)條件,其最佳反應(yīng)配料比是n(2-溴吡啶):n(丁基鋰):n(氯化鋅):n(GDC-004):n(四三苯基膦鈀)=1:1.1:1.5:0.5:0.025,反應(yīng)時(shí)間為1天。最后通過(guò)分析先導(dǎo)化合物GDC-0449的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)并合成了YSW-004,目前正在生物實(shí)驗(yàn)中,新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR及MS確

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