新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1抑制劑的虛擬篩選.pdf

1、產(chǎn)新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1(NDM-1)的“超級細(xì)菌”受到了全世界的廣泛關(guān)注，它的質(zhì)?；騜laNDM-1能夠在細(xì)菌間快速傳播，產(chǎn)物NDM-1能夠水解除氨曲南外的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，整合了NDM-1的“超級細(xì)菌”對幾乎所有的抗生素都有耐藥性，它的出現(xiàn)正嚴(yán)重威脅著人類健康。篩選有效的NDM-1抑制劑以輔助現(xiàn)有β-內(nèi)酰胺類抗生素的治療是目前抗菌藥物的研究熱點，但至今還沒有一個NDM-1抑制劑作為藥物上市，所以發(fā)現(xiàn)新骨架、高活性、低毒

2、性的NDM-1抑制劑具有重要意義。
　　本文在構(gòu)建NDM-1抑制劑藥效團模型的基礎(chǔ)上，建立了NDM-1抑制劑的篩選流程，利用分子動力學(xué)方法分析了潛在活性化合物的作用方式。
　　首先，對35個NDM-1晶體結(jié)構(gòu)進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)了兩種受體-配體的結(jié)合模式:模式A中，與Zn2+配位的配體基團有兩個，并與兩個Zn2+呈四邊形結(jié)構(gòu)，兩個鋅離子間還有一個水分子，也能夠與其形成配位鍵;模式B中，與Zn2+配位的配體基團只有一個，并占據(jù)

3、了模式A中水分子的位置，且與兩個Zn2+呈三角形結(jié)構(gòu)。隨后本文根據(jù)這兩種結(jié)合模式分別構(gòu)建了兩類藥效團模型——藥效團模型A和藥效團模型B。
　　其次，構(gòu)建了一個逐層篩選方案并對Specs、Enamine、 ChemDiv三大數(shù)據(jù)庫共2857595個分子進行了虛擬篩選。第一步使用構(gòu)建好的兩個藥效團篩選，共獲得1409485個分子;第二步使用Surflex-Dock、MOEdock、AutoDock和Gold四種對接方法進行組合篩選，共

4、獲得4998個分子;第三步通過目篩保留了51個具有潛在活性的分子。
　　最后，我們利用分子動力學(xué)模擬了51個潛在活性分子和NDM-1的相互作用。分析發(fā)現(xiàn):1）活性位點鋅離子的配位作用和靜電作用對復(fù)合物結(jié)合發(fā)揮著關(guān)鍵作用，氫鍵和π-π共軛作用發(fā)揮著輔助作用。2）配體的電荷為-1時最有利于其結(jié)合NDM-1。3)結(jié)合模式A中配體基團與Zn1（與3個組氨酸配位）之間的作用方式根據(jù)距離可分為:配位作用，強靜電作用和弱靜電作用。
　　本