計(jì)算藥物重定位策略在篩選AchE抑制劑中的應(yīng)用.pdf

1、碩士學(xué)位論文計(jì)算藥物重定位策略在篩選AchE抑制劑中的應(yīng)用ComputationaldrugrepurposingfortheidentificationofnovelAchEinhibtiors學(xué)21218084完成日期：2Q151Q51Q壘大連理工大學(xué)DalianUniversityofTechnology大連理工大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要在阿爾茲海默癥、帕金森綜合癥、亨廷頓舞蹈癥等神經(jīng)退行性疾病的患者當(dāng)中，記憶功能障礙和認(rèn)知功能紊亂是最

2、常出現(xiàn)的癥狀。然而就我們目前所掌握的信息來(lái)看，目前只有四種上市的藥物被用于阿爾茲海默病的治療，其中有3種都是乙酰膽堿酯酶的抑制劑(多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏)。不幸的是，這4種藥物沒(méi)有一種lj丁以徹底阻止阿爾茲海默病的惡化。因此，我們的目標(biāo)是希望可以獲得新的、具有較小副作用的乙酰膽堿酯酶抑制劑，幫助神經(jīng)退行性疾病的患者減輕苦。在本文的研究中，我們大規(guī)模分析了上市藥物數(shù)據(jù)庫(kù)及靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)采取對(duì)藥物二維結(jié)構(gòu)相似性以及靜電勢(shì)的相似性比較

3、等結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的手段從上市的藥物中篩選潛在的乙酰膽堿酯酶抑制劑。根據(jù)虛擬篩選的結(jié)果，我們選擇了13個(gè)激酶抑制劑用于體外的酶活測(cè)試實(shí)驗(yàn)，其中帕唑帕尼對(duì)AchE具有較高的抑制活性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，我們選擇已經(jīng)上市的AchE抑制劑分子多奈哌齊作為對(duì)照藥物，通過(guò)灌胃給藥的方式分別進(jìn)行了新物體辨別實(shí)驗(yàn)、Y迷宮實(shí)驗(yàn)以及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)，對(duì)帕唑帕尼和多奈哌齊在體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)效果進(jìn)行了比較。我們的研究團(tuán)隊(duì)得出了以下實(shí)驗(yàn)結(jié)論：(1)根據(jù)二維虛擬篩選、藥

4、物二維結(jié)構(gòu)和靜電勢(shì)能相似性比較的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)了3種受體酪氨酸激酶抑制劑與多奈哌齊具有相近的ISR值和分子性質(zhì)。這3種受體酪氨酸激酶抑制劑分別是：舒尼替尼、帕唑帕尼和索拉菲尼。(2)通過(guò)比較靶蛋白的藥物結(jié)合位點(diǎn)相似性的方法，我們發(fā)現(xiàn)與Ache相似度最高的蛋白家族大多屬于受體酪氨酸激酶蛋白家族。這一結(jié)果與小分子虛擬篩選的結(jié)果一致。(3)體外Ache的酶活抑制實(shí)驗(yàn)證明了我們基于結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)的篩選方法具有較高的可行性。我們第一次發(fā)現(xiàn)了帕唑帕

5、尼與舒尼替尼這兩種用于治療癌癥的受體酪氨酸激酶抑制劑可以抑制AchE的活性。其對(duì)AchE的lCso值分別為O93pM和587gM。(4)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，五分之一臨床安全劑量的帕唑帕尼(15mg／kg)即可以有效地逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病的癥狀，其效果與己上市的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)藥物多奈哌齊相當(dāng)，且人體安全性良好。并且，帕唑帕尼可以顯著提高大腦海馬組織中Ach的含量，提高大腦中SYP的表達(dá)量。本研究采取了結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)、化學(xué)生物學(xué)與疾病模式動(dòng)物實(shí)驗(yàn)