細(xì)胞色素P450抑制劑虛擬篩選與分子對(duì)接.pdf

1、細(xì)胞色素 P450酶(cytochrome P450,CYP450)是人體內(nèi)重要的藥物代謝酶,其負(fù)責(zé)90％以上的藥物分子代謝。由于 CYP450介導(dǎo)的藥物間相互作用可引發(fā)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng),因而 CYP450抑制劑的早期篩選對(duì)相關(guān)藥物開發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療均具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
　　論文以細(xì)胞色素氧化酶CYP2C19,2C9和1A2三種亞型為研究對(duì)象,采用分子全息和 MACCS結(jié)構(gòu)表征方法,結(jié)合偏最小二乘判別分析(part

2、ial least squares discrimination analysis, PLSDA)和支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)分類技術(shù),分別建立了基于分子全息指紋和 MACCS指紋的CYP450抑制劑篩選模型,并取得了較優(yōu)的預(yù)測(cè)結(jié)果。與以往研究相比,論文所建立的最優(yōu)SVM預(yù)測(cè)模型,具有樣本容量大、計(jì)算簡(jiǎn)單快速、可解釋性與預(yù)測(cè)性較強(qiáng)等特點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上,論文分別對(duì)以上3個(gè)體系訓(xùn)練集樣本中部分抑制劑進(jìn)行

3、了分子對(duì)接研究,并就抑制劑的分子作用模式與活性口袋關(guān)鍵殘基位點(diǎn)進(jìn)行了探索性研究。
　　論文主要研究結(jié)果:
　?、貱YP2C19抑制劑預(yù)測(cè)模型及分子對(duì)接:從12,240個(gè)樣本分子信息入手,基于分子全息和MACCS描述子分別建立了PLSDA和SVM分類預(yù)測(cè)模型。研究結(jié)果顯示:最優(yōu)模型為基于17個(gè)分子全息和MACCS描述子的SVM模型,其對(duì)5387個(gè)訓(xùn)練集樣本和5383個(gè)測(cè)試集樣本的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性(Accuracy, Acc)、靈敏度

4、(sensitivity, Sen)、特異性(specificity, Spe)和馬修斯相關(guān)系數(shù)(Matthews correlation coefficient, MCC)分別為75.53％、78.13％、73.54％、51.24％和75.29％、76.69％、74.22％、50.51％。此外,論文采用1470個(gè)樣本的測(cè)試數(shù)據(jù)集II對(duì)最優(yōu)SVM模型預(yù)測(cè)能力做了進(jìn)一步驗(yàn)證,結(jié)果顯示:Acc、Sen、Spe、MCC分別為76.53％、47

5、.12％、81.38％、23.73％。分子對(duì)接分析表明:分子空間立體互補(bǔ)性、疏水性以及氫鍵作用與CYP2C19抑制活性密切相關(guān),其中Phe476,Phe114,Ala297,Thr301,Glu300等殘基在配體與受體相互作用中起著尤為重要的作用。
　　② CYP2C9抑制劑預(yù)測(cè)模型及分子對(duì)接:應(yīng)用分子全息和MACCS描述子對(duì)13,890個(gè)樣本分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征,分別建立了PLSDA和SVM分類預(yù)測(cè)模型。研究結(jié)果顯示:最優(yōu)模型為基于

6、14個(gè)分子全息和MACCS描述子的SVM分類模型,其對(duì)6179個(gè)訓(xùn)練集樣本和6177個(gè)測(cè)試集樣本預(yù)測(cè)的Acc、Sen、Spe、MCC分別為73.78％、78.07％、71.67％、47.03％和72.75％、78.11％、70.12％、45.51％;此外,對(duì)1534個(gè)樣本的外部測(cè)試集II預(yù)測(cè)的Acc、Sen、Spe、MCC分別為71.90％、48.78％、74.67％、16.17％。分子對(duì)接分析表明:疏水作用,氫鍵作用,苯環(huán)結(jié)構(gòu)間的π-

7、π相互作用與抑制劑分子的抑制活性密切相關(guān);Arg108,Phe476,Phe114, Glu300在抑制劑分子與受體活性位點(diǎn)作用中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
　?、?CYP1A2抑制劑預(yù)測(cè)模型及分子對(duì)接:基于分子全息和MACCS表征方法建立了CYP1A2抑制劑的分類預(yù)測(cè)模型,其最優(yōu)模型為由19個(gè)描述子(分子全息+MACCS)組成的SVM分類模型,其對(duì)6396個(gè)訓(xùn)練集樣本預(yù)測(cè)的Acc、Sen、Spe、MCC分別為80.05％、83.51％

8、、77.09％、60.43％;對(duì)外部測(cè)試集I(6395個(gè)樣本)和外部測(cè)試集II(2581個(gè)樣本)預(yù)測(cè)的Acc、Sen、Spe、MCC分別為77.89％、81.74％、74.59％、56.19％和61.57％、53.21％、79.93％、31.04％。分子對(duì)接分析表明:疏水作用,芳香環(huán)之間的π-π相互作用,分子空間立體互補(bǔ)性以及分子平面度對(duì)抑制劑分子的抑制效力極為重要,芳香族氨基酸在配體與受體相互作用中起著尤其重要的作用。
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