糖皮質(zhì)激素對(duì)失代償性心力衰竭的療效觀察及安全性評(píng)估.pdf

1、心力衰竭是一種綜合征，由于心臟結(jié)構(gòu)和/或功能障礙，使心室充盈壓增加，心臟左室和/或右室泵血能力也不能滿足機(jī)體代謝的需要。晚期心力衰竭階段，患者多出現(xiàn)利尿劑抵抗和尿酸增高，患者預(yù)后差。越來(lái)越多的臨床證據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素可以強(qiáng)化腎臟對(duì)利尿劑的敏感性，增加利尿劑的利尿作用，同時(shí)改善腎臟功能。故此，本研究旨在評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療失代償心力衰竭的促利尿與降尿酸作用，并探討糖皮質(zhì)激素在心力衰竭患者中降低尿酸的作用機(jī)制。
　　第一部分 糖皮質(zhì)激素對(duì)

2、失代償性心力衰安全性的評(píng)估：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的meta分析
　　目的：心力衰竭是世界范圍內(nèi)致死率與致殘率的首要原因之一。大部分失代償性心力衰竭患者入院時(shí)存在容量負(fù)荷過(guò)重或肺淤血。最近的證據(jù)提示糖皮質(zhì)激素可以增加腎臟對(duì)袢利尿劑的敏感性，克服利尿抵抗。此篇meta分析的目的旨在評(píng)估糖皮質(zhì)激素在治療失代償性心力衰竭時(shí)的安全性與療效，即對(duì)死亡率、腎功能、紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)的影響和潛在的副作用（如水鈉潴留）時(shí)行評(píng)估。

3、>　　方法：1我們檢索了 CENTRAL(Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE(Ovid), EMBASE(Ovid)，期限從數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始至2015年5月。同時(shí)，檢索了所獲全文的文獻(xiàn)部分和臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站。納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：我們只納入試驗(yàn)對(duì)象為失代償性心力衰竭的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）。2納入試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：我們只納入試驗(yàn)對(duì)象為失代償性心力衰竭，干預(yù)措施為糖皮質(zhì)激素的隨

4、機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）。
　　結(jié)果：我們共納入10個(gè)RCT，共1239名試驗(yàn)對(duì)象。研究質(zhì)量高的RCT有2個(gè)，另外8個(gè)RCT的質(zhì)量較低，因?yàn)樗鼈兾磳?shí)行盲法。大部分試驗(yàn)對(duì)象在試驗(yàn)中接受了短期糖皮質(zhì)激素治療（小于2周）。1糖皮質(zhì)激素治療并未增加失低償性心力衰竭患者的短期死亡率(比值比[OR]0.5095％可信區(qū)間［CI］0.24 to1.07)、中期死亡率(OR0.6595%CI0.41 to1.04)和長(zhǎng)期死亡率(OR0.4795

5、%CI0.21 to1.06)。2匯總的數(shù)據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素可以改善失代償性心力衰竭患者的腎功能與NYHA心功能。3六個(gè)臨床試驗(yàn)記錄了糖皮質(zhì)激素對(duì)尿量的影響。六個(gè)試驗(yàn)全部提示糖皮質(zhì)激素可以增加腎臟對(duì)利尿的敏感性，增加尿量。證據(jù)未提示糖皮質(zhì)激素可以引起失代償心力衰竭患者液體潴留。4同時(shí)，臨床證據(jù)提示糖皮質(zhì)激素增加高糖血癥的發(fā)生機(jī)會(huì)，但不增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。
　　第二部分糖皮質(zhì)激素對(duì)失代償性心力衰患者腎臟排水、排鈉功能的影響：強(qiáng)的松劑量對(duì)比

6、研究
　　目的：心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床血流動(dòng)力學(xué)障礙性疾病，以進(jìn)行性左室和/或右室泵衰竭、水和鈉潴留為特征。大部分失代償性心力衰竭患者因?yàn)槿萘控?fù)荷過(guò)重或肺淤血而住院接受治療。雖然利尿劑對(duì)心力衰竭患者生存率的影響現(xiàn)在還不清楚，它們?cè)谟行溲Y狀和水鈉潴留方面的作用是無(wú)可爭(zhēng)議的。因此，利尿劑是失代償性心力衰竭治療中的重要組成部分。然而，心力衰竭時(shí)，利尿劑發(fā)生利尿是以激活腎素－血管腎張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS），犧牲腎功能為代價(jià)的

7、。因此，需要新的治療藥物或治療策略來(lái)解決利尿劑帶來(lái)的上述問(wèn)題。新近出現(xiàn)的臨床證據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松并不引起水鈉潴留。相反，在失代償性心力衰竭患者中，強(qiáng)的松可以產(chǎn)生強(qiáng)大的促利尿作用，改善腎臟功能。但是，糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松對(duì)腎臟水鈉分泌的作用是否存在劑量依賴性及其最佳劑量仍不清楚。本研究旨在確定在心力衰竭患者中，強(qiáng)的松對(duì)腎臟水鈉的分泌作用是否存在劑量依賴，并確定最佳劑量。
　　方法：強(qiáng)的松腎臟功能改善評(píng)估試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放式、非雙

8、盲、隨機(jī)、平行的劑量對(duì)比試驗(yàn)。所有病人的征集和數(shù)據(jù)的收集都由河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院完成。納入標(biāo)準(zhǔn)：因失代償性心力衰竭住院的患者；在靜息狀態(tài)或輕度日?；顒?dòng)下就有呼吸困難的癥狀；NT-proBNP>1000 pg/ml；左室射血功能下降(左室射血分?jǐn)?shù)[LVEF]≤40%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：除心力衰竭外其他限制應(yīng)用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松的疾病，活動(dòng)性心肌炎，限制性或梗阻性心肌??；入選試驗(yàn)前3個(gè)月曾接受過(guò)心臟手術(shù)；急性失代償性心力衰竭；急性冠脈綜合征。干預(yù)組

9、：患者隨機(jī)接受低劑量強(qiáng)的松(15 mg/d, n=8，約為人體日分泌皮質(zhì)醇量的3-4倍)、中劑量強(qiáng)的松(30 mg/d, n=10)和高劑量強(qiáng)的松(60 mg/d, n=10)10天。然后，視病情逐漸減量，一般在3天內(nèi)完成，如患者不能耐受，強(qiáng)的松減量時(shí)間可適度延長(zhǎng)。對(duì)照組：被隨機(jī)分配在對(duì)照組的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療。臨床終點(diǎn)：首要臨床終點(diǎn)：每天的尿量、第5天和第10天的24小時(shí)的尿鈉的改變值。次要臨床終點(diǎn)：第5天和第10天血清肌酐的

10、改變值；第5天和第10天的腎小球?yàn)V過(guò)率的改變值；第5天和第10天體重改變量；和第5天和第10天紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能。
　　結(jié)果：1數(shù)據(jù)顯示，強(qiáng)的松治療組（即各劑量聯(lián)合組）顯著的增加了心力衰竭的尿量。然而，三個(gè)強(qiáng)的松治療組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與對(duì)照組相比，只有小劑量強(qiáng)的松治療組的患者的尿量增加顯著。2與對(duì)照組相比，中劑量或高劑量強(qiáng)的松治療組的患者的尿量也有增加的趨勢(shì)（中劑強(qiáng)的松治療組為P=0.08，高劑量強(qiáng)的松治療組P=0

11、.09）。3與對(duì)照組相比，強(qiáng)的松治療組患者24小時(shí)尿鈉分泌量顯著增加。在各劑量強(qiáng)的松治療組之間，24小時(shí)尿鈉增加量在大劑量強(qiáng)的松治療組最為顯著(P<0.05)。4與對(duì)照組相比，強(qiáng)的松在產(chǎn)生利尿、利鈉時(shí)并未對(duì)腎臟功能產(chǎn)生損害。強(qiáng)的松治療組血清肌酐有降低的趨勢(shì)，腎小球?yàn)V過(guò)率有增加的趨勢(shì)。5在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組、低劑量強(qiáng)的松組、中劑量強(qiáng)的松組和高劑量強(qiáng)的松組患者的體重減少值分別為?1.5±1.1 kg,?3.00±3.2 kg,?3.9±

12、3.2 kg和?4.15±2.8 kg，提示強(qiáng)的松治療可以減輕體重，消除液體潴留。在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組、低劑量強(qiáng)的松組、中劑量強(qiáng)的松組和高劑量強(qiáng)的松組患者的袢利尿劑（速尿）的劑量分別減少了?18.00±5.33 mg/day,?16.25±12.81 mg/day,?20.00±6.15 mg/day,和?23.0±14.46 mg/day，提示糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松的應(yīng)用并未增加袢利尿劑的使用量。6在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，強(qiáng)的松治療并未惡化患

13、者 NYHA心功能分級(jí)。標(biāo)準(zhǔn)治療組中，7個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí)；在低劑量強(qiáng)的松組中，8個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí)；在中劑量強(qiáng)的松組中，9個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí)。在大劑量強(qiáng)的松組中，9個(gè)人改善了1個(gè)NYHA心功能分級(jí)。強(qiáng)的松治療者中，沒(méi)有人出現(xiàn)NYHA心功能惡化。
　　第三部分心力衰竭人群中血清尿酸水平與腎臟尿酸分泌能力的相關(guān)性研究
　　目的：在心力衰竭終末期，血清尿酸水平通常升高。在心力衰竭患者中，

14、血清尿酸水平升高是預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立指標(biāo)。尿酸(UA)是嘌呤通過(guò)黃嘌呤氧化酶降解的最終產(chǎn)物。大約三分之二的尿酸是通過(guò)腎臟排出體外，其余部分通過(guò)胃腸道排出體外。無(wú)論是尿酸生成過(guò)多或腎臟尿酸排泄能力下降均可導(dǎo)致血清尿酸水平上升，發(fā)生高尿酸血癥。心力衰竭，是一種組織缺氧狀態(tài)，與氧化代謝受損相關(guān)，這會(huì)耗盡三磷酸腺苷，導(dǎo)致嘌呤核苷酸降解途徑激活，造成尿酸生成過(guò)剩。然而，晚期心力衰竭常存在利尿劑的過(guò)量使用和內(nèi)臟充血水腫，腎素-血管腎張素-醛固酮系統(tǒng)

15、(RAAS)激活，造成脂多糖誘導(dǎo)的炎癥系統(tǒng)激活和炎癥細(xì)胞因子的生成，導(dǎo)致腎臟血流的減少，腎臟功能受損。心力衰竭時(shí)，繼發(fā)于 RAAS和炎癥系統(tǒng)激活的腎臟損害可能在血清尿酸水平升高方面起著重要的作用。但是，上述的觀點(diǎn)只是基于理論上的推測(cè)，并非來(lái)自于客觀的臨床數(shù)據(jù)。并且，在心力衰竭伴射血分?jǐn)?shù)患者中，血尿酸水平升高與 RAAS系統(tǒng)、炎癥激活、腎臟尿酸分泌功能和腎臟肌酐清除率（腎小管濾過(guò)率）之間的關(guān)系尚無(wú)人研究。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了本研究，旨在評(píng)估在

16、心力衰竭伴射血分?jǐn)?shù)（HFrEF）患者中血尿酸水平升高與RAAS系統(tǒng)、炎癥激活、腎臟尿酸分泌功能和腎臟肌酐清除率（腎小管濾過(guò)率）之間的關(guān)系。
　　方法：這一橫截面研究共納入131名患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：成年HFrEF患者（18-80歲）；紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA）II-IV；左室射血分?jǐn)?shù)下降。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者應(yīng)用了黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇或排尿酸的藥物；患者合并有腎臟疾??；或腎臟功能?chē)?yán)重受損（如：血清肌酐水平>200μmol/

17、L,即2.26mg/dL）。檢測(cè)血清肌酐、血尿酸、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血漿血管緊張素 II和醛固酮水平，計(jì)算腎臟肌酐清除率和尿酸清除率。所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析都應(yīng)用SPSS軟件包（16.0）進(jìn)行處理。參數(shù)之間的相關(guān)性由Pearson相關(guān)系數(shù)和偏相關(guān)系數(shù)表示。
　　結(jié)果：1數(shù)據(jù)顯示血清尿酸水平與腎臟尿酸能力之間存在明顯的負(fù)相關(guān)性(r=-0.44, P<0.001)。血清尿酸水平與腎臟肌酐清除率之間存在明顯的負(fù)相關(guān)性。2腎臟尿酸

18、清除率與腎臟肌酐清除率之間存在著高度相關(guān)性(r=0.64, P<0.001)。3我們的數(shù)據(jù)并未顯示血清尿酸水平與血清hs-CRP濃度之間存在相關(guān)性。4 hs-CRP與血漿血管緊張素II之間不存在相關(guān)性。hs-CRP與血漿醛固酮之間也不存在相關(guān)性。數(shù)據(jù)也未顯示出血清尿酸水平與血漿血管緊張素 II之間存在相關(guān)性。同樣，血清尿酸與血漿醛固酮之間也不存在相關(guān)性。5血漿血管緊張素I與血漿醛固酮之間存在明顯相關(guān)性。
　　第四部分失代償性心力衰

19、竭時(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)血清尿酸和腎臟尿酸分泌率的影響
　　目的：尿酸(UA)是嘌呤通過(guò)黃嘌呤氧化酶降解的最終產(chǎn)物。大約三分之二的 UA是通過(guò)腎臟排出體外，其余部分通過(guò)胃腸道排出體外。在終末期心力衰竭(HF)，血清尿酸(SUA)水平通常升高。在心力衰竭患者中，SUA水平升高是預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立的和非常強(qiáng)指標(biāo)。在此病人群中，靜脈充血和利尿劑惡化了腎功能，減少了腎臟血流，損害了腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟小管對(duì)尿酸的分泌。最近，數(shù)個(gè)臨床研究提示大劑量的

20、強(qiáng)的松(1 mg/kg/day最大劑量不超過(guò)60 mg/day)，一種常用的抗炎藥物，不僅可以改善失代償性心力衰竭患者的腎臟對(duì)利尿劑的敏感性，而且可以降低這些人群的SUA水平。最新發(fā)布的心力衰竭指南共識(shí)意見(jiàn)也推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松治療心力衰竭伴痛風(fēng)。然而，應(yīng)用強(qiáng)的松降尿酸的最佳劑量與機(jī)制并不清楚。我們?cè)O(shè)計(jì)了本臨床試驗(yàn)，旨在確定強(qiáng)的松的最佳劑量與證實(shí)我們之前的推測(cè)，即強(qiáng)的松通過(guò)增加腎臟尿酸的清除來(lái)降低失代償性心力衰竭患者的血清尿酸水平。

21、
　　方法：三十八名失代償性HFrEF患者被隨機(jī)分為對(duì)照組(n=10)、低劑量強(qiáng)的松組(15 mg/d, n=8)、中劑量強(qiáng)的松組(30 mg/d, n=10)和高劑量強(qiáng)的松組(60 mg/d, n=10)，接受相對(duì)應(yīng)的治療10天。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院的心力衰竭患者；靜息或一般性活動(dòng)即可引發(fā)癥狀；N端前腦鈉素（NT-proBNP）>1000 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：除心力衰竭外其他限制應(yīng)用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松的疾病，活動(dòng)性心肌炎，限制性或梗阻

22、性心肌??；入選試驗(yàn)前3個(gè)月曾接受過(guò)心臟手術(shù)；急性失代償性心力衰竭；急性冠脈綜合征。所有的患者都要求將每日液體攝入量控制在2升以下，食鹽的攝入量控制在5克以下。對(duì)于那些高尿酸血癥的患者我們未進(jìn)行尿酸飲食的指導(dǎo)。同時(shí)，我們也未給這些病人任何降尿酸的藥物。干預(yù)組：患者隨機(jī)接受低劑量強(qiáng)的松(15 mg/d, n=8，約為人體日分泌皮質(zhì)醇量的3-4倍)、中劑量強(qiáng)的松(30 mg/d, n=10)和高劑量強(qiáng)的松(60 mg/d, n=10)10天。

23、對(duì)照組：被隨機(jī)分配在對(duì)照組的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療。首要臨床終點(diǎn)：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)SUA的水平。次要臨床終點(diǎn)為腎臟尿酸清除能力和腎臟尿酸分泌分?jǐn)?shù)（FEUa）。
　　結(jié)果：1在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，SUA的基線改變值顯示與對(duì)照組相比大劑量強(qiáng)的松組顯著降低了SUA水平(在強(qiáng)的松大劑量組中，患者的SUA水平降低了3.55±1.02 mg/dL；而在對(duì)照組中SUA水平降低了0.01±0.49 mg/dL, P<0.05)。中劑量組與低劑量組均未明

24、顯降低SUA。2在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，大劑量強(qiáng)的松組腎臟尿酸清除能力的基線改變值增加了4.30±1.38 ml/min，對(duì)照組腎臟尿酸清除能力的基線改變值減少了?0.54±0.83 ml/min（P<0.05）。與對(duì)照組相比，中劑量組與低劑量組均未明顯增加腎臟尿酸清除能力。3在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，有趨勢(shì)顯示大劑量強(qiáng)的松增加了腎臟尿酸分泌分?jǐn)?shù)。
　　結(jié)論:
　　1我們的研究提示糖皮質(zhì)激素治療失代償性心力衰竭是安全的，不增加失代償性心力