糖皮質(zhì)激素治療甲狀腺相關(guān)眼病有效性和安全性的系統(tǒng)評價.pdf

1、背景：甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種與甲狀腺疾病相關(guān)、器官特異性的自身免疫性疾病，常伴有Graves'病的發(fā)生，故又稱Graves眼病(Graves' ophthalmopathy or Graves' orbitopathy, GO)。一般認為Graves'病中大約有50％伴有不同程度的眼病，主要表現(xiàn)為畏光、流淚、眼球突出、眼瞼攣縮和眼外肌功能障礙等，約有3～5％伴

2、有暴露性角膜炎、復視和壓迫性視神經(jīng)病變等危及視力的病變，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于TAO的發(fā)病機制仍未明確，較為認可的是共同抗原學說，即眼外肌成纖維細胞與甲狀腺腺泡細胞交叉抗原表達，導致眼眶內(nèi)活性T淋巴細胞浸潤，并釋放各種細胞因子，刺激成纖維細胞分泌糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAG)，導致大量親水性GAG堆積;另外成纖維細胞可分化為前脂肪細胞，前脂肪細胞進一步分化為成熟脂肪細胞，成熟脂肪細胞的體積是前脂肪細胞

3、的3～4倍，從而使TAO患者眼眶內(nèi)容物增加，導致畏光、流淚和突眼等炎性癥狀和體征，因此球后成纖維細胞被認為是TAO發(fā)病的靶細胞和效應(yīng)細胞。一項針對TAO患者生活質(zhì)量的研究表明，這些患者的軀體功能、社會功能、心理健康、健康認知和軀體痛覺的評分都顯著低于正常對照組?？梢?，TAO患者的治療是非常重要的。但是，目前仍缺乏安全而有效的治療方法，應(yīng)用較廣泛的主要有免疫抑制劑、球后放射治療、外科手術(shù)治療等。對歐洲治療TAO患者的醫(yī)生進行調(diào)查的結(jié)果顯示

4、，不恰當?shù)闹委煼桨溉云毡榇嬖?。?0世紀50年代開始，糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于中重度TAO的治療，它能減輕炎癥，干擾T、B淋巴細胞的功能而抑制免疫功能，還能減少眼眶成纖維細胞分泌合成GAG，但仍有20～25％的患者使用糖皮質(zhì)激素治療無效。此外，糖皮質(zhì)激素治療還存在一定的不良反應(yīng)，主要有庫欣綜合征、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、高血壓、高血糖、多毛癥、抑郁癥和骨質(zhì)疏松等。臨床上，糖皮質(zhì)激素以口服或靜脈輸注的途徑為主:口服糖皮質(zhì)激素簡

5、單易行、患者依從性好，但具有用藥量較大、維持時間較長、不良反應(yīng)較大的缺點;靜脈糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性可能比口服糖皮質(zhì)激素更理想，近20余年來被廣泛應(yīng)用，尤其是在歐洲，通常使用大劑量甲基強的松龍進行沖擊治療。然而，臨床上具體給藥方法和使用間隔不盡相同，累積劑量也不一樣，故其有效性和安全性在不同研究報道中存在差異。目前，中重度TAO的治療仍存在一定的困難，歐洲Graves'眼病協(xié)作組(European Group on Graves

6、' orbitopathy，EUGOGO)最新公布的共識強調(diào)，需要制定以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)的治療方法，以改善TAO患者的療效和預(yù)后。但目前TAO臨床治療的研究存在隨機對照試驗較少、混雜因素較多、缺少評估療效和預(yù)后的標準以及不同研究間的納入排除標準異質(zhì)性較大等問題，尚缺乏有效、充分的證據(jù)解決這一難題。2009年Stiebel-Kalish等納入4項使用靜脈糖皮質(zhì)激素對比口服糖皮質(zhì)激素治療的隨機對照試驗進行Meta分析，結(jié)果提示靜脈糖皮質(zhì)激素治

7、療對臨床活動評分（clinical activity score，CAS）的改善優(yōu)于口服糖皮質(zhì)激素治療，兩組突眼度、復視、瞼裂寬度和視力改善無顯著性差異。該研究主要評價各種TAO治療相關(guān)隨機對照試驗，研究間存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型合并分析評CAS評分，但未提供其他測量指標的分析結(jié)果，且所納入的臨床試驗不全面，評價質(zhì)量有限?；谀壳癟AO臨床研究開展困難和系統(tǒng)評價對當前最佳證據(jù)的優(yōu)化，本研究將以Cochrane系統(tǒng)評價的理論為指導，制

8、定嚴格的納入標準，全面檢索靜脈糖皮質(zhì)激素治療活動期、中重度TAO患者的臨床研究，納入符合標準的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，對其進行嚴格的質(zhì)量評價，并根據(jù)資料的特點進行定量或定性分析，評估該治療的有效性和安全性，旨在進一步認識甲狀腺相關(guān)眼病，對當前靜脈糖皮質(zhì)激素治療TAO領(lǐng)域進行全面的總結(jié)，為今后的臨床應(yīng)用提供科學依據(jù)。本研究分為兩個部分：
　　 第一章：靜脈與口服糖皮質(zhì)激素治

9、療TAO的比較。
　　 目的：對符合納入標準、靜脈糖皮質(zhì)激素對比口服糖皮質(zhì)激素治療TAO的RCT進行嚴格的質(zhì)量評價，根據(jù)資料的特點進行定量或定性分析，比較評估靜脈糖皮質(zhì)激素與口服糖皮質(zhì)激素治療TAO的有效性和安全性。
　　 方法：⑴符合Bartley診斷標準，按照2008年EUGOGO專家共識提出的眼病嚴重程度分級標準屬于中重度，參照Mourits等推薦的CAS評分標準CAS≥3分，年齡在18歲以上的TAO患者。⑵檢索中

10、英文數(shù)據(jù)庫，包括Medline、Embase、CENTRAL、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，同時輔以擴展檢索和手工檢索所有相關(guān)的論文期刊;檢索截止至2012年12月31日。檢索后采用Endnote軟件管理文獻。⑶篩選和鑒定文獻:由兩名評價員獨立對所檢索到的文獻進行篩選，意見不一致時，采用雙方協(xié)商或請教專家解決，對于缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。⑷數(shù)據(jù)提取和管理:兩名評價員

11、獨立從納入文獻中提取數(shù)據(jù)，包括研究的基本信息、研究方法、受試者、干預(yù)措施、測量指標和混雜因素的相關(guān)信息，并將相關(guān)數(shù)據(jù)錄入Review Manager(RevMan5.2)中。⑸偏倚風險評估:由兩名評價員獨立評估納入文獻的偏倚風險，主要包括產(chǎn)生隨機序列的方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料等。⑹資料分析:采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan5.2對所提取的數(shù)據(jù)進行分析。異質(zhì)性檢驗的檢驗效能P=0.10，當P＞0.10時使用固定效應(yīng)模型

12、，P≤0.10時使用敏感性分析或隨機效應(yīng)模型分析。合并效應(yīng)量時分類變量使用相對危險度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)計算，數(shù)值變量使用均數(shù)差（mean difference，MD）計算。合并效應(yīng)量檢驗使用u檢驗，檢驗效能P=0.05，即P＜0.05，多個研究間的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學意義;若P＞0.05，多個研究間的合并效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學意義。當研究間臨床異質(zhì)性較大時，僅進行描述性分析。
　　

13、 結(jié)果：①分別檢索各個數(shù)據(jù)庫，共檢索3040篇文獻，排除重復文獻后的1970篇文獻進行初篩，初步納入14篇，經(jīng)詳細閱讀全文后，最終納入5篇文獻，全部是英文文獻，共288例患者，其中72例男性和216例女性。其中1項研究采用靜脈糖皮質(zhì)激素對照口服糖皮質(zhì)激素，兩組均聯(lián)合球后放射治療;其余4項均采用靜脈糖皮質(zhì)激素對照口服糖皮質(zhì)激素治療，但采用的具體給藥方法不盡相同。②偏倚風險評估:5項研究中有1項使用計算機軟件產(chǎn)生隨機序列，其余4項研究均未說

14、明產(chǎn)生隨機序列的方法。有2項研究指明隨機序列使用不透光的信封密封，但未進一步闡明有足夠的隱蔽性;其余3項未指明隱蔽分組的方法。有3項研究對結(jié)果測量者設(shè)盲。5項研究均進行意向性分析。有3項研究不存在利益沖突、基線具有可比性、未提前終止試驗，其余兩項研究未描述是否存在利益沖突。③CAS評分改善情況:有3項研究報道了治療后CAS評分的改善情況，3項研究間存在異質(zhì)性（P=0.0005），采用隨機效應(yīng)模型分析，MD為0.90，95％可信區(qū)間為0.

15、71～1.08;合并效應(yīng)量檢驗P＜0.01，即靜脈治療組與口服治療組治療前后CAS評分差值有顯著性差異。敏感性分析，剔除一項研究后異質(zhì)性I2=0％，采用固定效應(yīng)模型分析，MD為0.80，95％可信區(qū)間0.74～0.86，合并效應(yīng)量檢驗P＜0.01，即靜脈治療組與口服治療組治療前后CAS評分差值有顯著性差異，考慮由于剔除研究中未明確指明患者疾病嚴重程度，僅在基線資料中顯示突眼度情況，因此與其他兩項研究間存在異質(zhì)性。④復視改善情況:有3項研

16、究描述了治療后復視的改善情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.31)，合并RR值為1.11，合并效應(yīng)量檢驗，靜脈治療組與口服治療組治療后復視改善情況的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.61)。⑤突眼度改善情況:有3項研究報道了治療前后突眼度的變化情況，3項研究間存在異質(zhì)性（P＜0.001），采用隨機效應(yīng)模型分析，MD為-0.28，95％可信區(qū)間-1.97～1.40，合并效應(yīng)量檢驗P=0.74，即治療后兩組突眼度的變化無顯著性差異。敏感性分析，剔除

17、一項研究后異質(zhì)性I2=0％，采用固定效應(yīng)模型分析，MD為0.51，95％可信區(qū)間0.21～0.81，合并效應(yīng)量檢驗P=0.0009，即靜脈治療組與口服治療組治療前后突眼度差值的差異有統(tǒng)計學意義?？紤]由于剔除研究中未明確指明患者疾病嚴重程度，僅在基線資料中顯示突眼度情況，因此與其他兩項研究間存在異質(zhì)性。⑥瞼裂寬度改變情況:有2項研究報道了治療前后瞼裂寬度的變化情況，2項研究間存在異質(zhì)性(P＜0.001)，采用隨機效應(yīng)模型分析;合并MD值為

18、1.30，合并效應(yīng)量檢驗，靜脈治療組與口服治療組治療前后瞼裂寬度差值的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.06）。⑦生活質(zhì)量改善情況:有3項研究報道了治療后患者生活質(zhì)量改善情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.52)，合并RR值為1.22，靜脈糖皮質(zhì)激素治療能更好改善患者的生活質(zhì)量（P=0.01）。⑧高血糖發(fā)生率:有3項研究描述了高血糖的發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型分析（P=0.16），合并OR值0.93，合并效應(yīng)量檢驗，靜脈治療組和口服治療組高血糖

19、發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.87)。⑨體重增加發(fā)生率:有3項研究描述了體重增加的發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.60)，合并OR值0.20，靜脈治療組體重增加的發(fā)生率是口服治療組的0.2倍(P=0.002)。⑩總不良事件發(fā)生率:有3項研究描述了總不良事件的發(fā)生情況，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.16)，合并OR值0.16，靜脈治療組總不良事件發(fā)生率是口服治療組的0.16倍（P＜0.001）。
　　 結(jié)論：⑴在現(xiàn)有證

20、據(jù)下，相比口服糖皮質(zhì)激素，靜脈途徑治療TAO在療效上未見明顯的優(yōu)勢，但其耐受性更好。但本研究納入試驗較少，仍需進一步驗證。⑵靜脈糖皮質(zhì)激素是治療活動期、中重度TAO較為理想的選擇;口服糖皮質(zhì)激素治療仍有效，在靜脈途徑無法實行或患者個人偏向口服途徑時仍可選擇口服治療。
　　 第二章：靜脈糖皮質(zhì)激素與其他方法治療TAO的比較。
　　 目的：對符合納入標準、靜脈糖皮質(zhì)激素對比除口服糖皮質(zhì)激素外的方法治療TAO的RCT進行嚴格的

21、質(zhì)量評價，根據(jù)資料的特點進行定量或定性分析，全面評估靜脈糖皮質(zhì)激素治療TAO的有效性和安全性。
　　 方法：⑴)研究對象:符合Bartley診斷標準，屬于中重度、CAS≥3分，年齡在18歲以上的TAO患者；干預(yù)措施:試驗組使用大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈治療，對照組采用除口服激素外其他治療方式、安慰劑或不同劑量的靜脈激素治療，兩組或同時聯(lián)合其他治療，至少隨訪3個月；主要測量指標:CAS評分、復視改善情況;次要測量指標:眼球突出度的變化、

22、瞼裂寬度的變化、生活質(zhì)量改善情況和不良反應(yīng)發(fā)生率；研究類型:RCT;(5)不指定語種。⑵制定檢索策略：英文檢索詞包括thyroid associated ophthalmopathy，thyroid associated eye disease, thyroid eye disease, thyroid associated orbitopathy,Graves' ophthalmopathy, Graves' orbitopathy,

23、 Graves' eye disease, endocrineophthalmopathy, endocrine orbitopathy; glucocorticoid, corticosteroid,methylprednisolone，steroid，prednisone；中文檢索詞包括甲狀腺相關(guān)眼病，Graves'眼病，突眼，格雷夫斯病，內(nèi)分泌性眼病;糖皮質(zhì)激素，甲基強的松龍，甲潑尼龍，潑尼松龍，潑尼松。
　　 結(jié)果：①分

24、別檢索各個數(shù)據(jù)庫，共檢索3063篇文獻，排除重復文獻后的1970篇文獻進行初篩，初步納入9篇，經(jīng)詳細閱讀全文后，最終納入3篇文獻，全部是英文文獻，共189例患者，其中54例男性和135例女性。1項研究納入活動期、重度的TAO患者，試驗組采用靜脈糖皮質(zhì)激素治療，對照組采用眼眶減壓術(shù);1項研究試驗組采用靜脈糖皮質(zhì)激素治療，對照組采用安慰劑治療;最后1項研究為多中心、雙盲、隨機對照試驗，采用3種不同劑量的糖皮質(zhì)激素靜脈治療進行對照。②偏倚風險

25、評估:納入的3項研究中，兩項采用中心隨機化，1項未指明產(chǎn)生隨機序列的方法。有2項研究中指明隨機序列使用不透光的信封密封，但未進一步闡明有足夠的隱蔽性。2項研究對參與者和結(jié)果測量者設(shè)盲。納入的3項研究均進行意向性分析。2項研究不存在利益沖突、基線具有可比性、未提前終止試驗，另一項研究未描述是否存在利益沖突。③CAS評分改善情況:采用眼眶減壓術(shù)為對照的研究中兩組治療后CAS評分均有明顯的改善(P＜0.01)。安慰劑對照研究靜脈治療組治療后C

26、AS評分均有下降，其中4例下降3分，2例下降2分;安慰劑組中有1例下降≥3分，2例下降2分。另一項研究三組中分別有58％、83％和81％CAS評分有明顯改善;低劑量組和高劑量組治療后CAS評分下降的差異有統(tǒng)計學意義;治療結(jié)束后，分別有45％、65％和60％CAS評分≤2分。④復視變化情況:安慰劑對照研究靜脈治療組6例患者在治療前4例有復視，治療后其中的2例有改善;安慰劑組9例患者在治療前5例有復視，治療后其中3例復視惡化，1例治療前沒有

27、復視的患者治療后進展為復視。另一項研究三組治療后復視的改變的差異無統(tǒng)計學意義。⑤突眼度變化情況:手術(shù)對照研究中兩組治療前后突眼度的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。安慰劑對照研究中靜脈治療組2例治療后突眼度有改善，安慰機組2例有改善、4例突眼度增加≥2mm。另一項研究僅20％受試者的突眼度有明顯改善，三組間無明顯差異。⑥生活質(zhì)量變化情況:安慰劑對照研究中靜脈治療組治療后4例患者自覺有改善、1例沒有變化和1例惡化;安慰劑組4例自覺有改善

28、、1例沒有變化和4例惡化。另一項研究治療結(jié)束后，三組中分別有51％、48％和67％生活質(zhì)量有所改善。⑦不良事件發(fā)生情況:安慰劑對照研究治療結(jié)束試驗組3例有庫欣綜合征;試驗組中2例、安慰組中1例有胃腸道反應(yīng);每組各有2例體重增加超過原體重的1％。另一項研究低劑量組、中劑量組中各1例、高劑量組中2例有糖尿病需要治療;低劑量組中1例因心肌梗死而死亡;中劑量組中1例、高劑量組中2例有重度抑郁癥;中劑量組中1例有重度肌無力;高劑量組1例有嚴重感染