中重度活動(dòng)性Graves眼病的糖皮質(zhì)激素治療.pdf

1、Graves眼病(GO)是一種自身免疫性疾病，通常出現(xiàn)在由Graves病所致的甲狀腺功能亢進(jìn)的患者中。其發(fā)病機(jī)制主要為胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）和TSH受體抗體(TRAb)刺激成纖維細(xì)胞增生，分泌葡萄糖胺聚糖和透明質(zhì)酸，導(dǎo)致突眼和眼外肌間質(zhì)水腫。
　　歐洲GO專家組按照嚴(yán)重程度將GO分為輕度、中重度和重度三種類型。GO病程呈雙相性，分為非活動(dòng)性和活動(dòng)性兩個(gè)時(shí)期。糖皮質(zhì)激素為中重度活動(dòng)性GO最常用的免疫抑制治療，有口服、靜脈和

2、局部注射三種治療途徑。通過(guò)對(duì)6個(gè)比較口服和靜脈糖皮質(zhì)激素的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)靜脈激素不論在療效還是安全性上均優(yōu)于口服激素，故靜脈糖皮質(zhì)激素應(yīng)作為中重度活動(dòng)性GO的一線治療方案。治療前需排除肝功能不全、近期肝炎病毒感染、未控制的高血壓、感染等激素治療禁忌癥，并在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)副作用。
　　目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療中重度活動(dòng)性GO的爭(zhēng)論焦點(diǎn)從探討最好的給藥途徑轉(zhuǎn)向探討最佳的靜脈治療方案。目前常用的兩個(gè)靜脈糖皮質(zhì)激素方案為:(

3、1)每周方案:每周0.5g靜脈甲強(qiáng)龍用6周，再每周0.25g用6周，療程12周，靜脈激素的累積劑量為4.5g;(2)每天方案:每天0.5g連續(xù)用3天，連續(xù)用兩周，再每天0.25g連續(xù)用3天，連續(xù)用兩周，療程4周。兩種方案均有較好的療效與安全性。設(shè)計(jì)同等劑量下不同方案的RCT研究，以及探索糖皮質(zhì)激素治療失敗的中重度活動(dòng)性GO患者的治療措施，也許是今后的研究方向。
　　第一部分 Graves眼病:從基礎(chǔ)到臨床
　　Graves眼

4、病的發(fā)病機(jī)制主要為成纖維細(xì)胞在各種細(xì)胞因子的作用下分泌大量葡萄糖胺聚糖和透明質(zhì)酸，導(dǎo)致突眼、眼外肌腫脹等癥狀。TSH受體是Graves眼病最主要的自身抗原，而胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)是Graves眼病中另一重要的自身抗原，可能可以增強(qiáng)TSH的作用。GO的診斷主要靠臨床癥狀和體征。GO的分級(jí)系統(tǒng)包括NO SPECS和的嚴(yán)重度分級(jí)，以及臨床活動(dòng)性評(píng)分?，F(xiàn)有的嚴(yán)重度分級(jí)和活動(dòng)性評(píng)分對(duì)評(píng)估病情、決定治療起到重要作用，但均存在一定缺

5、陷。探討更為量化的嚴(yán)重度分級(jí)，以及能更好預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、預(yù)后的活動(dòng)性評(píng)分，可能是今后的發(fā)展方向。Graves眼病的免疫及分子機(jī)制提示對(duì)其可進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)或靶向治療。糖皮質(zhì)激素可用于治療中重度以及威脅視力的極重度GO，除此以外有許多新型的治療方法具有廣闊的前景，比如利妥昔單抗，TSH受體的小分子拮抗劑等，但需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)其療效。
　　第二部分靜脈和口服糖皮質(zhì)激素治療中重度活動(dòng)性Graves眼病:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析

6、　　研究背景:
　　Graves眼病是一種自身免疫性疾病，是Graves病最常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)，影響患者的日常生活，也給臨床診療帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)。Graves眼病中有3-5％的患者威脅到視力，而大多數(shù)患者病情輕微，常呈自限性。歐洲的一項(xiàng)問(wèn)卷調(diào)查表明，Graves眼病的治療不夠恰當(dāng)、規(guī)范，探討Graves眼病合適的治療方案，改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量十分重要。
　　糖皮質(zhì)激素治療中重度活動(dòng)性Graves眼病已有半個(gè)世紀(jì)的歷史，

7、可以減少眼眶組織的炎癥和充血，提高患者生活質(zhì)量，阻止疾病進(jìn)一步加重。已有許多研究表明，靜脈方案在療效和安全性方面均優(yōu)于口服方案，但不同研究的結(jié)果存在一定差異。因此，本文對(duì)兩種糖皮質(zhì)激素方案進(jìn)行比較。
　　目的:
　　對(duì)于靜脈和口服糖皮質(zhì)激素治療中重度活動(dòng)性Graves眼病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，比較這兩種激素治療途徑的療效和安全性。
　　方法:
　　檢索PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)2014年1月以前發(fā)

8、表的文獻(xiàn)，沒(méi)有起始時(shí)間和語(yǔ)言的限制。納入標(biāo)準(zhǔn)如下:1）研究設(shè)計(jì):隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有口服和靜脈兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組;2）患者類型:中重度活動(dòng)性Graves眼病患者;3）干預(yù)措施:靜脈或口服糖皮質(zhì)激素。主要結(jié)局指標(biāo)包括治療有效率和不良事件。以相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)評(píng)價(jià)兩種途徑的優(yōu)劣，薈萃分析采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并的RR及其95％置信區(qū)間，若存在異質(zhì)性則對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行分析。
　　結(jié)果:
　　共納入6篇隨機(jī)對(duì)

9、照研究，包括321名患者，研究間不存在異質(zhì)性(P=0.83，I2=0％)，靜脈組的治療有效率明顯高于口服組(RR:1.49，95％CI:1.28-1.74，P＜0.00001)。3個(gè)研究報(bào)道了副作用的發(fā)生情況，研究間不存在異質(zhì)性(P=0.12，I2=53％)，靜脈組發(fā)生副作用的比例明顯低于口服組(RR:0.57，95％CI:0.45-0.73，P＜0.00001)。
　　結(jié)論:
　　薈萃分析結(jié)果顯示，靜脈糖皮質(zhì)激素與口服相比