糖皮質(zhì)激素及其臨床應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素及其臨床應(yīng)用,腎上腺皮質(zhì),,,,廣泛的生理作用,一、 糖皮質(zhì)激素概況(glucocorticosteroids,GCs),可的松（cortisone）,,基因調(diào)控,糖皮質(zhì)激素，又名“腎上腺皮質(zhì)激素”，是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，也可由化學方法人工合成。,二、 糖皮質(zhì)激素的生理作用,?糖代謝：抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖異生 ? 血糖?、糖耐量?、肝糖原??蛋白質(zhì)代

2、謝：促進蛋白質(zhì)分解代謝 ? 血漿氨基酸濃度?、尿氮? ? 負氮平衡?脂肪代謝：兩面作用 ? 脂肪分解和脂肪組織特殊分布?水和電介質(zhì)代謝：弱的鹽皮質(zhì)激素作用，保鈉排鉀?高血壓、水腫 排鈣增加、鈣吸收減少?骨質(zhì)疏松?核酸代謝：誘導(dǎo)特殊mRNA合成（一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)） ?抑制細胞對葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取,?血液

3、、造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機能 ? 紅細胞、血紅蛋白、血小板、 中性粒細胞等增高 ；抑制淋巴細胞 DNA 合成 ? 淋巴細胞 減少；促進淋巴細胞與嗜酸及 嗜堿白細胞破壞?循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對 兒茶酚胺的敏感性

4、 ? 提高血管張力、 維持血壓應(yīng)激反應(yīng)?各種刺激 ? ACTH 和 GC ? ? 各種生理效應(yīng),二、 糖皮質(zhì)激素的生理作用,1.抗炎作用,感染或非感染因素,,激活趨化因子刺激,,,PMN ? 炎 癥 介 質(zhì) ?（急性）,血管通透性增強局部組織充血水腫炎細胞浸潤,,單核巨噬細胞系統(tǒng)（慢性）,,炎 癥 介 質(zhì) ?,,,膠原物質(zhì)

5、增多纖維組織增生,[ 組胺、TXs、LTs、PGs、TNF-α、IL-1、4、13 ],NCFLCFECF,[ TNF-α、IL-1~6IL-8、生長因子 ],,,,,阻斷趨化因子、阻斷刺激,降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放,阻斷合成、抑制釋放、降低活性,抑制擴張、降低通透性、抑制成纖維細胞和膠原成分,三、 糖皮質(zhì)激素的藥理作用,2. 免疫抑制作用 ?抑制吞噬細胞的吞噬活動，降低巨噬細胞對抗原或異物 的處

6、理能力 ?抑制 T 淋巴細胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子的釋放 ?抑制各種介質(zhì)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷 ?可抑制抗體的合成或促進抗體的溶解 ?可抑制補體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補體介 導(dǎo)的免疫反應(yīng),三、 糖皮質(zhì)激素的藥理作用,,,3. 抗毒素和抗休克作用 ?高濃度時有顯著的抗毒素作用，可保護機體免受細菌內(nèi) 毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對外毒素無保護作用 ?減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘

7、腦體溫調(diào)節(jié)中樞對 致熱原的敏感性 ?擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮，使微循環(huán)血流動 力學恢復(fù)正常，穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子 （MDF）的形成； ?抗炎、抗毒、免疫抑制的綜合效果4. 對某些細胞的凋亡作用,三、 糖皮質(zhì)激素的藥理作用,5. 脂質(zhì)過氧化的抑制作用,三、 糖皮質(zhì)激素的藥理作用,血液與造血系統(tǒng)：　皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：　能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。呼吸

8、系統(tǒng)： 提高 β2 受體功能、抑制 M 受體功能。消化系統(tǒng)：　糖皮質(zhì)激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。,6.其他作用,三、 糖皮質(zhì)激素的藥理作用,內(nèi)源性可的松 Cortisone 氫化可的松Hydrocortisone,外源性潑尼松 Prednisone潑尼松龍 Prednisolone甲潑尼龍 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone

9、地塞米松 Dexamethasone,四、 糖皮質(zhì)激素的常用藥物,糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu),21碳的四環(huán)結(jié)構(gòu),糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異,C11位羥基化 具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu) 糖皮質(zhì)激素作用? 鹽皮質(zhì)激素作用?加強抗炎活性,C6甲基化 ?親脂性,快速到達作用靶位 ?組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性,C9位氟化 ?

10、抗炎活性 ? 對HPA軸的抑制 ? 肌肉毒性同時增加療效和副作用,,,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,糖皮質(zhì)激素活性,,氫化可的松 vs 可的松,關(guān)聯(lián)與差異,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？ 兩者之間的關(guān)系是什么？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,氫化可的松可的松,氫化可的松,可的松,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,氫化可的松 vs

11、可的松,關(guān)聯(lián)與差異,藥代動力學吸收差異生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效，用量小于可的松，代謝差異：氫化可的松適用于肝功能障礙患者肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松，應(yīng)直接使用無需代謝的活性成分急性或嚴重應(yīng)激狀態(tài)下：使用無需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用藥效學與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性，因此適用于生理性替代治療。用于藥理作用抗炎治療時，水鈉

12、潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用,外源性糖皮質(zhì)激素,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),糖皮質(zhì)激素活性?4鹽皮質(zhì)激素活性? 0.8,,,,,,無需肝臟代謝活化,,親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.5,親脂性增加糖皮質(zhì)活性 ↑↑↑ 20鹽皮質(zhì)活性 ↓↓↓ 0,糖皮質(zhì)活性 ↑鹽皮質(zhì)活性↑↑↑,,,潑尼松龍(強的松龍)vs潑尼松(強的松),關(guān)聯(lián)與差異,其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，是無活性代謝

13、物的是？ 兩者之間的關(guān)系？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,潑尼松龍（強的松龍）,潑尼松（強的松）,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,藥代動力學：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥效學：作用完全相同，可等劑量交換使用,,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用,,生理作用氫化可的松和可的松與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效糖鹽代謝作用,長期或終生服用生理替代劑量,原發(fā)性、繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功

14、能減退癥腎上腺酶系缺乏所致的腎上腺增生,疾病特點,用藥特點,急性腎上腺皮質(zhì)功能減退慢性患者發(fā)生嚴重應(yīng)激狀況,靜脈滴注氫化可的松,危象時，靜脈給藥迅速發(fā)揮作用,無需肝藥酶活化，直接發(fā)揮藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制肝功能不全,口服：氫化可的松靜脈：氫化可的松琥珀酸鈉,不能使用氫化可的松注射液含50%乙醇,相同的抗炎作用,服用等效劑量糖皮質(zhì)激素,藥理作用,,潑尼松龍(強的松龍)vs.和潑尼松(強的松),有效性,安全性,水鈉潴留作

15、用略小于氫化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,＞＞氫化可的松 x 4倍,可用于抗炎治療用量小于氫化可的松5mg﹕20mg,可長期使用,,肝功能不全是否適用,潑尼松龍 ∨潑尼松 ×,甲潑尼龍(甲強龍),有效性,安全性,水鈉潴留作用小于氫化可的松和潑尼松龍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,＞＞氫化可的松 x 5倍,可用于抗炎治療用量小于潑尼松龍4mg ﹕ 5m

16、g,可長期使用,,＞潑尼松龍 x 1.25倍,肝功能不全,可安全使用,地塞米松和倍他米松,有效性,安全性,水鈉潴留作用明顯降低幾乎為 0,長效激素，生物半衰期最長大于36小時,對HPA軸抑制作用顯著增加，最強,＞＞＞氫化可的松 x 20-30倍,抗炎治療指數(shù)高等效劑量小0.6mg ，0.75mg,不能長期使用,,＞＞潑尼松龍 x 5-6倍,＞＞甲潑尼龍 x 4-5倍,肝功能不全,可安全使用,總 結(jié),中效激素用于抗炎治療，HP

17、A軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小是短期使用的最佳藥品可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合,給藥劑量,（1）長期服用維持劑量：2.5?15.0 mg/d；（2）

18、小劑量：<0.5mg·kg-1·d-1；（3）中等劑量：0.5?1.0 mg·kg-1·d-1；（4）大劑量：大于1.0 mg·kg-1·d-1；（5）沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.5?30.0mg·kg-1·d-1,生理劑量和藥理劑量的糖皮質(zhì)激素具有不同的作用，應(yīng)按不同治療目的選擇劑量。一般認為給藥劑量（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況：,療

19、 程,沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無效大部分情況下不可在短時間內(nèi)重復(fù)沖擊治療。 短程治療：療程小于1個月。適用于感染或變態(tài)反應(yīng)類疾病。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時需逐漸減量至停藥。 中程治療：療程3個月以內(nèi)。適用于病程較長且多器官受累性疾病。生效后減至維持劑量，停藥時需要逐漸遞減。 長程治療：療程大于3個月。適用于器官移植后排斥反應(yīng)的預(yù)防和治

20、療及反復(fù)發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應(yīng)逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥。 終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，并于各種應(yīng)激情況下適當增加劑量。,糖皮質(zhì)激素減量指征,病情已控制對糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)出現(xiàn)嚴重毒副作用出現(xiàn)機會菌感染不能控制,糖皮質(zhì)激素減量原則,療程< 10天者可突然停藥沖擊治療后可恢復(fù)原口服劑量早期快減,晚期慢減病情重者分三次服,按晚中早順

21、序減量至頓服3次/日 頓服 隔日頓服 停藥盡早加用其他免疫抑制劑,,,,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意事項,一、持續(xù)超生理劑量應(yīng)用 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥 2、誘發(fā)或加重感染 3、刺激胃酸或胃蛋白酶分泌，誘發(fā)潰瘍 4、誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝、白內(nèi)障、精神病或癲癇 5、妊娠期間用藥可引起胎兒畸形，胎兒腎上腺皮質(zhì)功能不全二、停藥后 1、醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 2、反跳現(xiàn)象與停藥癥狀,糖皮質(zhì)激素禁忌癥,

22、活動性消化道潰瘍 嚴重高血壓 精神病 糖尿病 骨質(zhì)疏松 青光眼 庫興綜合征 抗菌藥不能控制的感染等,有以下情況一般不使用：活動性消化性潰瘍肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血新近接受胃腸吻合術(shù),有以下情況時應(yīng)嚴格掌握指征：嚴重感染(病毒、細菌、真菌和活動性結(jié)核等)嚴重的骨質(zhì)疏松嚴重糖尿病嚴重高血壓精神病病毒性肝炎,激素的不良反應(yīng),臨床上造成糖皮質(zhì)激素副作用的原因有兩個：長期大量用藥和使用不恰

23、當?shù)姆N類和劑型不適當?shù)耐Ｋ幏绞?藥源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進表現(xiàn)為向心性肥胖，低血鉀、高血壓、糖尿病等。一般停藥后可以自行消失。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性糖皮質(zhì)激素，抑制了ACTH的分泌，從而使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少。連續(xù)使用強的松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致HPA軸反應(yīng)遲鈍，突然停藥可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血糖、低血鈉、低血壓等撤藥反應(yīng)。預(yù)防的方法是合理地逐漸撤藥。,激素的不良反應(yīng),激素的不良反應(yīng)

24、,誘發(fā)和加重感染誘發(fā)和加重潰瘍骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折無菌性骨壞死對兒童生長發(fā)育和生殖 功能的影響行為與精神異常,1.替代療法（腎上腺皮質(zhì)功能不全） 適用于腦垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(艾迪生病)、腎上腺次全切除術(shù)后等。,2. 嚴重感染,臨床應(yīng)用,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴發(fā)型流腦等等作輔助治療。急性癥狀緩解后，先停用糖皮質(zhì)激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：必須與足量、有效的抗生素

25、合用,3. 防止某些炎癥的后遺癥 如結(jié)核性腦膜炎，心包炎，風濕性心瓣膜炎，損傷性關(guān)節(jié)炎及燒傷后疤痕攣縮等。 對虹膜炎，角膜炎，視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎可消炎止痛，防止角膜混濁和粘連。,臨床應(yīng)用,4. 休克 對各種休克均有一定療效，但必須同時采用綜合性治療措施。,對感染性休克（首選）,對感染性休克（首選），在有效足量的抗生素治療下及早大量突擊使用糖皮質(zhì)激素，產(chǎn)生效果后立即停藥。 過敏性休克，本藥起效慢，應(yīng)先采用腎上腺

26、素，再合用糖皮質(zhì)激素。,臨床應(yīng)用,5. 自身免疫性疾病、過敏性疾病和器官移植排斥反應(yīng)。,自身免疫性疾?。号c異常免疫有關(guān)，引起機體組織細胞的損害或生理功能紊亂。如風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕熱、風濕性心肌炎、全身性紅斑狼瘡等，糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀，不能根治。,過敏性疾?。褐?、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、過敏性休克等用其他藥物無效，加用糖皮質(zhì)激素可緩解癥狀。器官移植排斥反應(yīng)：與環(huán)孢素(免疫抑制藥)合用可增效。,臨床應(yīng)用,大部分原發(fā)性腎小球

27、疾病部分繼發(fā)性腎小球疾病 狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、血管炎和血管炎相關(guān)性腎炎間質(zhì)性腎炎 藥物導(dǎo)致的急性間質(zhì)性腎炎 部分特發(fā)性間質(zhì)性腎炎 腎移植排異反應(yīng),6. 腎臟疾病,一般建議在腎活檢明確病理診斷的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床特點確定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。,臨床應(yīng)用,7. 血液?。耗芨纳瓢Y狀，停藥后易復(fù)發(fā)。如治療急性淋巴細胞性白血病、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥、過敏性紫癜。8. 局部治療：皮膚?。航佑|性皮炎、濕疹、牛