糖皮質(zhì)激素講課

1、腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物Adrenocorticosteroidal drugs,重慶醫(yī)科大學(xué)藥理教研室 況舸,,【分類(lèi)和構(gòu)效關(guān)系】鹽皮質(zhì)類(lèi)激素( Mineralocorticoids MCS): 醛固酮等糖皮質(zhì)類(lèi)激素(GlucocorticoidsGCS): 氫化可的松等性激素（Sex hormones）【激素分泌調(diào)節(jié)】CRH—ACTH—Cortisol和糖皮質(zhì)激素—免疫和炎癥調(diào)節(jié)因子,,,【藥代動(dòng)力學(xué)】,1. GCS

2、s口服腸道吸收良好2. 主要與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG） 結(jié)合，結(jié)合率80% 3. 在肝臟中代謝并與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎臟排出4. 可的松和強(qiáng)的松必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氫化可的松和強(qiáng)的松龍才有活性,,糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids, GCS),【生理和藥理作用】,1.對(duì)機(jī)體代謝的影響1）糖代謝 肝糖原、肌糖原↑，使饑餓時(shí)血糖↑；尿糖增加（嚴(yán)重時(shí)）→醫(yī)源性糖尿病2)蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 → 負(fù)氮平衡；尤骨

3、骼肌、淋巴樣組織、骨和皮膚。 3)脂肪代謝： 脂肪合成?、分解??誘發(fā)酮癥酸中毒。脂肪再分布?向心性肥胖（滿(mǎn)月臉,水牛背）。,,,4)水和電解質(zhì)代謝：潴鈉排鉀（弱），利尿作用，降鈣作用（Ca++排?，而腸道對(duì)Ca++ 攝取?）5)核酸代謝：誘導(dǎo)合成某些mRNA，促進(jìn)酶蛋白的合成，從而影響多種物質(zhì)代謝。 2.允許作用（Permisive effects）: 1) 廣泛而作用小; 2) 增強(qiáng)其他激素和遞質(zhì)作用; 3) 為機(jī)

4、體應(yīng)付嚴(yán)重傷害性刺激所必須。,3.抗炎作用,1）強(qiáng)，阻遏或抑制多種因素引起的炎癥，對(duì)炎癥各期均有作用2）抗炎和免疫抑制作用密切相連，可誘發(fā)或加重生物源性感染。3）抗炎機(jī)制——抑制參與炎癥和免疫反應(yīng)的多種成分的表達(dá)：誘導(dǎo)巨噬和單核細(xì)胞表達(dá)脂皮素（lipocortin） 而抑制PLA2生成和釋放，從而?PGs、LTs和 PAF合成;,,抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合成酶（NOS）和COX-2?內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1(ELAM- 1)和細(xì)胞

5、間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá); ? 細(xì)胞因子的分泌 (IL-1, 2, 3, 6, TNF-?…).誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡4、免疫抑制和抗過(guò)敏作用：1）對(duì)細(xì)胞和體液免疫均抑制，但對(duì)細(xì)胞免疫抑制作用更強(qiáng)，后者在大劑量時(shí)才明顯。2)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜?過(guò)敏介質(zhì)釋放??過(guò)敏反應(yīng)?。,,5. 抗休克 用于嚴(yán)重休克，尤感染中毒性休克 為綜合作用。包括抗炎和抗毒，改善休克時(shí)的心血管功能狀態(tài)。6.其他作用 （1）退熱作用 穩(wěn)定溶酶

6、體膜減少內(nèi)熱原釋放、降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的敏感性（2）血液與造血系統(tǒng)↑ 噬中性白細(xì)胞、紅細(xì)胞、Hb和血小板； ? 血管內(nèi)淋巴細(xì)胞、噬酸性白細(xì)胞、噬鹼性白細(xì)胞和單核細(xì)胞 ; （3）CNS——提高神經(jīng)興奮性?欣快、失眠、可誘發(fā)精神失常和癲癇，兒童驚厥。,,（4）骨骼 骨質(zhì)疏松，骨折（5）心血管系統(tǒng) 血壓升高（6）? ACTH, GH, TSH和LH的釋放; 促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌，大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍；促進(jìn)胎兒

7、肺的發(fā)育；雄激素樣作用：唑瘡、多毛等。,【作用原理】,基因效應(yīng)? GCS-R 是存在于細(xì)胞漿的核受體超家族成員。? GCS與GCS-R結(jié)合并形成同型二聚體(homodimer)。? Homodimer 進(jìn)入細(xì)胞核并與反應(yīng)基因啟動(dòng)子中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE)結(jié)合。 ? 相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少。 ? 調(diào)節(jié)炎癥和免疫等反應(yīng)相關(guān)的蛋白水平變化，對(duì)炎癥細(xì)胞或分子發(fā)揮影響?？焖傩?yīng),,【臨床應(yīng)用

8、】,1.嚴(yán)重感染或炎癥目的：減輕炎癥，改善毒血癥狀，減少炎癥后遺癥。1）急性細(xì)菌性感染伴中毒和休克者 大劑量、短期并配合有效抗菌藥物使用。2）重要器官或組織炎癥 結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎、腹膜炎和心包炎，風(fēng)濕性心臟炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，睪丸炎，視神經(jīng)炎和視網(wǎng)膜炎，虹膜炎和角膜炎，等。早期應(yīng)用3）病毒性感染視情況而定 一般不用。,,2.自身免疫性疾病 、器官移植和嚴(yán)重過(guò)敏性疾病 腎病綜合征、全身性紅斑狼瘡、皮肌炎、嚴(yán)重風(fēng)濕病，

9、等。 器官移植 預(yù)防用藥，與其他免疫抑制藥合用。 嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。3.抗休克 主要用于嚴(yán)重感染中毒性休克（有效抗菌下，早、短、大劑量沖擊）、過(guò)敏性休克（次選，與首選藥腎上腺素合用。）低血容量性休克（補(bǔ)液，輸血后超大劑量使用）心源性休克：結(jié)合病因治療。,,4.血液病 主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病治療；其他（非淋巴細(xì)胞性白血病、再障、粒細(xì)胞減少、血小板減少、過(guò)敏性紫癜，等）5.局部應(yīng)用6. 替代

10、療法急性和慢性腎上腺皮質(zhì)功能不足的替代治療或補(bǔ)充治療。,【不良反應(yīng)】,1.超生理量長(zhǎng)期使用引起的不良反應(yīng)（1）消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)或加重潰瘍、出血和穿孔；誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝（2）誘發(fā)或加重感染,,,（3）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 三大代謝和水鹽代謝紊亂——向心性肥胖、皮膚變薄、紫色類(lèi)孕妊紋、多毛、水腫、低鉀和肌無(wú)力、高血壓、糖尿?。?）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化（5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、創(chuàng)口愈合

11、不良，影響小兒生長(zhǎng)發(fā)育；股骨頭壞死（6）糖尿?。?）有癲癇史或精神病史者禁用或慎用,,,2.停藥反應(yīng)1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 ：表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓和休克等（尤感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況時(shí)）原因：長(zhǎng)期用藥突然停藥，皮質(zhì)萎縮，無(wú)法應(yīng)付應(yīng)激狀態(tài)；防治：盡量減輕外源性糖皮質(zhì)激素給予對(duì)垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的反饋抑制。如逐漸減量停藥，給藥時(shí)間早8-10點(diǎn)，采取隔日療法，定期給予ACTH并停藥前連用7天iv gtt。2

12、）反跳現(xiàn)象 突然停藥或減量過(guò)程中，原有病癥復(fù)發(fā)或惡化,【禁忌癥】,嚴(yán)重精神病或癲癇、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦、抗菌藥不能控制的感染如麻疹、水痘等,,1.掌握糖皮質(zhì)激素的主要藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)。2.熟悉下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié)；糖皮質(zhì)激素的主要生理作用。3.了解ACTH和鹽皮質(zhì)激素的作用和用途。,,Thank