靶向PLGA納米載藥體系的功能化設(shè)計(jì)及其抗腫瘤作用機(jī)理研究.pdf

1、PLGA（聚乳酸乙醇酸）因其高效的生物可降解性、生物相容性、可忽略的毒性而成為近幾十年的研究熱點(diǎn)。本研究以PLGA高分子納米載體制備不同類型的靶向納米藥物，開展了其體外抗腫瘤活性評(píng)估。主要研究成果如下：
　　1．本章利用水溶性維生素E(TPGS)作為乳化劑、增溶劑和藥物傳遞系統(tǒng)的修飾劑的性質(zhì)，設(shè)計(jì)合成TPGS協(xié)同抗腫瘤藥物PSeD的RGD靶向PLGA納米粒子（PSeD@PCTR）。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明。TPGS可以協(xié)同抗腫瘤藥物 PSeD

2、抑制宮頸癌 Siha細(xì)胞的增殖。PSeD@PCTR納米粒子是受RGD介導(dǎo)的胞吞作用選擇性的進(jìn)入Siha細(xì)胞。而且，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，在模擬血液環(huán)境下（pH為7.4），納米粒子是實(shí)心的球體。然而在pH為5.3和溶菌酶的環(huán)境下（模擬溶酶體），納米粒子為發(fā)散的蓬松形狀并大量釋放藥物PSeD。在模擬生物體內(nèi)環(huán)境（Siha cell lysate），納米粒子完全降解且藥物釋放達(dá)到90％。結(jié)果顯示該納米粒子是具有整合素靶向、生物響應(yīng)釋放的雙功能抗腫

3、瘤藥物，為其臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。
　　2.通過多肽（ACPP和 AE105）的表面修飾制備雙靶向納米粒子（Au-1a@NPs/ACPP/AE105），ACPP和 AE105的表面修飾增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米粒子的選擇性吸收和抗腫瘤活性。Au-1a@NPs/ACPP/AE105對(duì)腫瘤細(xì)胞具有廣泛的抗腫瘤效果，尤其對(duì)三陰乳腺癌 MDA-MB-231細(xì)胞，其 IC50為0.03μM。從細(xì)胞吸收實(shí)驗(yàn)表明MDA-MB-231細(xì)胞對(duì)Au-1a

4、@NPs/ACPP/AE105納米粒子吸收是受腫瘤微環(huán)境及uPAR介導(dǎo)的。相關(guān)分子機(jī)制研究表明：Au-1a@NPs/ACPP/AE105進(jìn)入細(xì)胞后抑制了TrxR的活性，激發(fā)了 ROS的產(chǎn)生。此外。Au-1a@NPs/ACPP/AE105激發(fā)了 FAK的活化，促進(jìn)了Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt信號(hào)通路的活化，從而下調(diào)了 uPA以及 MMP-9的表達(dá)，上調(diào)TIMP-1的表達(dá)。結(jié)果顯示Au-1a@NPs/ACPP/AE105抑制了

5、MDA-MB-231細(xì)胞的侵襲遷移及增殖分化。
　　3.腫瘤治療中產(chǎn)生的放療耐受和化療耐受是治療失敗的重要原因。其中黑色素瘤的治療極易產(chǎn)生放療耐受和化療耐受，這是導(dǎo)致其治愈率低的重要因素。無機(jī)納米材料金納米星具有獨(dú)特的放療及熱療的性質(zhì)，近紅外激光照射后能瞬時(shí)產(chǎn)生熱量，而且是一個(gè)良好的放療增敏劑。因此本章利用PEI的多氨基的特性和金納米星的理化性質(zhì)，制備合成了PLGA作為載體的葉酸靶向并具有X-ray和近紅外響應(yīng)Au@PLGA-PE

6、I-BSeC-FA納米粒子。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，Au@PLGA-PEI-BSeC-FA與X-ray（4 Gy）、近紅外照射聯(lián)合作用能有效抑制黑色素瘤A375細(xì)胞增殖。通過檢測(cè)細(xì)胞活性氧水平表明，在X-ray和近紅外激發(fā)下，細(xì)胞活性氧水平與抗腫瘤活性呈正相關(guān)。綜上，Au@PLGA-PEI-BSeC-FA可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞高效殺傷的效果，且熱療促進(jìn)放療并協(xié)同化療藥物BSeC抑制腫瘤細(xì)胞增殖。兼具熱療、放療、化療的Au@PLGA-PEI-BSeC-F