心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后聯(lián)合抗凝治療的臨床研究.pdf

1、Harken等于1960年首次使用籠球式機(jī)械瓣行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)獲得成功，標(biāo)志著第一代機(jī)械瓣在臨床應(yīng)用上的開(kāi)啟。歷經(jīng)第二代單葉側(cè)傾碟瓣至現(xiàn)在臨床廣泛應(yīng)用的第三代雙葉機(jī)械瓣，人工機(jī)械瓣在心臟瓣膜病的治療中獲得長(zhǎng)足發(fā)展?？v觀國(guó)內(nèi)外人工機(jī)械瓣的發(fā)展歷史，良好的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)、穩(wěn)定性、耐久性及術(shù)后較少并發(fā)癥的發(fā)生是其發(fā)展的方向。而人工機(jī)械瓣做為異物置入人體內(nèi)易引起血栓形成和循環(huán)栓塞，是患者致殘、致死的主要原因。合并心血管危險(xiǎn)因素，如高齡、吸煙、糖

2、尿病、高血壓、高脂血癥、房顫、卒中或短暫性腦缺血(TIA)病史的患者，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后更易發(fā)生心血管事件。研究表明血栓栓塞并發(fā)癥最常發(fā)生在心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)，并且術(shù)后早期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率是以后數(shù)月數(shù)年的7倍。因此，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后早期即需要進(jìn)行抗凝治療并且持續(xù)終生，以預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生。
　　華法林是維生素K拮抗劑，是目前唯一可長(zhǎng)期用于心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后預(yù)防血栓栓塞的口服抗凝藥物。但華法林的療效存在個(gè)

3、體差異，起效緩慢，需2～5天才能達(dá)到抗凝治療效果，治療窗口也較窄，易發(fā)生血栓栓塞或出血并發(fā)癥，占術(shù)后所有并發(fā)癥的75％。因此，抗凝期間需反復(fù)監(jiān)測(cè)凝血功能并及時(shí)調(diào)整藥物劑量，給患者的治療造成極大不便，影響患者長(zhǎng)期抗凝治療的依從性。盡管華法林有諸多不足，但到目前為止其在心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療中具有不可替代的地位。
　　阿司匹林是目前抗血小板治療最基本的藥物，通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶-1的作用直接抑制血栓素A2合成，抑制血小板粘附、聚集和

4、釋放，預(yù)防血栓形成和發(fā)展。歐美等國(guó)外指南把阿司匹林推薦為心血管病一級(jí)預(yù)防的唯一藥物，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)其作為心血管病二級(jí)預(yù)防的抗血栓藥物也已得到廣泛認(rèn)可。阿司匹林還可用于人工心臟瓣膜、長(zhǎng)期臥床患者或手術(shù)后血栓形成的預(yù)防。但研究表明抗血小板藥物不能單獨(dú)預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，并且長(zhǎng)期服用抗血小板藥物易引起消化性潰瘍及胃腸道出血等并發(fā)癥。
　　新型口服抗凝藥物(NOACs)的出現(xiàn)，如達(dá)比加群酯，似乎彌補(bǔ)了華法林的不足，但研究

5、表明在心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的抗凝治療中，與華法林相比有更高的血栓栓塞和出血并發(fā)癥，目前被禁止用于心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝治療。
　　華法林和阿司匹林做為最常用的抗凝、抗血小板藥物，聯(lián)合應(yīng)用似乎具有潛在的抗凝、抗血栓互補(bǔ)性而極具吸引力，特別適合于伴有諸如房顫、高血壓、糖尿病、冠心病等心血管危險(xiǎn)因素的患者。阿司匹林口服后經(jīng)胃腸道吸收，1小時(shí)即達(dá)峰值血藥濃度，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后早期聯(lián)合抗凝恰好能彌補(bǔ)華法林的不足。研究表明心臟機(jī)械

6、瓣膜置換術(shù)后，華法林與阿司匹林聯(lián)合抗凝比單獨(dú)應(yīng)用華法林能降低血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。研究分析認(rèn)為，出血風(fēng)險(xiǎn)的增加似乎與阿司匹林的劑量有關(guān)，如果減少阿司匹林的劑量則可能會(huì)降低出血并發(fā)癥。基于以上研究，我們應(yīng)用華法林和小劑量抗血小板藥物，比如阿司匹林，觀察心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后聯(lián)合抗凝治療的出血和血栓栓塞的發(fā)生率，評(píng)價(jià)聯(lián)合抗凝的可行性、有效性和安全性，從而為心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝治療提供一種新的思路和方法，也可能是一個(gè)新的

7、有效的臨床途徑。本研究分為二個(gè)部分進(jìn)行闡述。
　　第一部分 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后早期小劑量阿司匹林和華法林聯(lián)合抗凝的研究
　　目的:心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后早期是血栓形成及栓塞的高發(fā)期。本研究旨在評(píng)價(jià)心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后早期，小劑量阿司匹林和華法林聯(lián)合抗凝治療的有效性和安全性。
　　方法:1146例心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（華法林+阿司匹林75-100mg）和對(duì)照組（華法林+安慰劑）。術(shù)后監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

8、(INR)，主動(dòng)脈瓣置換(AVR)維持在1.5-2.0，二尖瓣置換(MVR)及雙瓣膜置換（主動(dòng)脈瓣+二尖瓣，DVR）維持在1.8-2.2。術(shù)前及術(shù)后隨訪中均進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集功能檢測(cè)及心臟、頸動(dòng)脈超聲檢查，有腦血管病癥狀或體征的患者進(jìn)行顱腦計(jì)算機(jī)斷層攝影(CT)檢查，記錄血栓栓塞和出血事件的發(fā)生。
　　結(jié)果:所有患者術(shù)后均隨訪6個(gè)月。華法林的平均劑量實(shí)驗(yàn)組為(2.84±1.02) mg/天，對(duì)照組為（2.87±1.11）m

9、g/天，兩組間比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05）。兩組術(shù)后7天、1個(gè)月及6個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)均較術(shù)前明顯增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01），但兩組間各時(shí)點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后7天、1個(gè)月、6個(gè)月的血小板聚集性顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。對(duì)照組術(shù)后7天、1個(gè)月及6個(gè)月的血小板聚集性顯著高于手術(shù)前，差異有顯著性(P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組的血栓栓塞發(fā)生率為1.75％，對(duì)照組為3.66％

10、，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)。兩組出血發(fā)生率(3.49％ vs.3.84％，P=0.753)和死亡率(0.35％ vs.0.52％，P=0.654)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)顯著性。
　　結(jié)論:心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后應(yīng)用阿司匹林能彌補(bǔ)術(shù)后早期的“抗凝空白期”。小劑量阿司匹林與華法林聯(lián)合抗凝治療比單獨(dú)服用華法林抗凝能進(jìn)一步減少血栓形成及血栓栓塞的發(fā)生。聯(lián)合抗凝治療并沒(méi)有增加出血和死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
　　第二部分 合并心血

11、管危險(xiǎn)因素心臟機(jī)械瓣膜置換患者聯(lián)合抗凝的獲益-風(fēng)險(xiǎn)研究
　　目的:合并心血管危險(xiǎn)因素的心臟機(jī)械瓣膜置換患者是發(fā)生心血管事件及抗凝相關(guān)并發(fā)癥的高危人群。本研究進(jìn)一步探討合并心血管危險(xiǎn)因素的患者術(shù)后聯(lián)合抗凝的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
　　方法:將925名合并心血管危險(xiǎn)因素（年齡≥50歲、吸煙史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、房顫、卒中/TIA病史）的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（華法林+阿司匹林75-100mg）和對(duì)照組（華法林+安慰劑）。術(shù)后隨訪均檢測(cè)

12、INR、血液生化（心肌酶譜、血脂、血糖），并進(jìn)行心電圖、心臟和頸動(dòng)脈超聲、顱腦CT或磁共振成像(MRI)檢查，觀察記錄隨訪對(duì)象發(fā)生的心血管終點(diǎn)事件、與抗凝相關(guān)的出血及栓塞并發(fā)癥的情況。
　　結(jié)果:所有患者術(shù)后均隨訪0.5～3.5年，總隨訪1907.3人年。華法林的平均劑量實(shí)驗(yàn)組為（2.85±1.09）mg/天，對(duì)照組為（2.88±1.20）mg/天，兩組間比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。兩組術(shù)后隨訪期間共發(fā)生心血管終點(diǎn)事件83例

13、（4.35％人年），其中實(shí)驗(yàn)組33例（3.46％人年），對(duì)照組50例(5.25％人年)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)。實(shí)驗(yàn)組患者發(fā)生血栓栓塞17例（1.78％人年），對(duì)照組發(fā)生血栓栓塞31例（3.25％人年），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。兩組共發(fā)生出血事件73例（3.83％人年），其中實(shí)驗(yàn)組35例（3.67％人年），對(duì)照組38例（3.99％人年），兩組間比較差異無(wú)顯著性(P＞0.05)。
　　結(jié)論:合