酸敏脂質(zhì)體的體內(nèi)性質(zhì)研究.pdf

1、目的：國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國的癌癥發(fā)病率幾乎占了全球的一半，平均每天每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。目前的抗腫瘤藥物具有靶向性差、毒副作用大、治療效果不佳等缺點。脂質(zhì)體是一種類似于生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微囊，由于其具有細胞類似結(jié)構(gòu)，進入人體后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，使藥物靶向聚集在肝、脾、肺等組織中。但脂質(zhì)體作為藥物載體仍存在對疾病的靶向性差，穩(wěn)定性欠佳等缺點。
　　多西他賽（DTX）為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂

2、和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂，阻止大量癌細胞分裂，導(dǎo)致癌細胞死亡。
　　已經(jīng)有研究指出，腫瘤細胞外為微酸環(huán)境，這是腫瘤組織的一個標志物，其形成的原因與患病組織細胞代謝機制異常有密切關(guān)系。
　　基于以上幾點,設(shè)計了一種酸敏感脂質(zhì)體。該酸敏脂質(zhì)體主要包括pH敏感肽

3、（pHLIP）及抗腫瘤藥物DTX。通過研究其體內(nèi)活性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
　　方法：通過翻閱文獻以及之前的研究，確定用薄膜分散法制備所需的脂質(zhì)體，對其粒徑、包封率及載藥量進行了考察。設(shè)計構(gòu)建了Did標記的脂質(zhì)體，以裸鼠為腫瘤模型，通過活體成像技術(shù)對脂質(zhì)體的靶向性進行了評價。并通過對比不同脂質(zhì)體間的靶向性作用，驗證了pHLIP修飾的脂質(zhì)體在靶向性上的優(yōu)勢。以裸鼠建立腫瘤模型，對裸鼠進行給藥，給藥后測量裸鼠的體重，觀察裸鼠的體征和行

4、為活動，繪制裸鼠體重-時間變化圖，以評價各個給藥組的全身毒性。同時使用游標卡尺測量各組腫瘤的長短徑，計算腫瘤體積和相對腫瘤體積，繪制相對腫瘤體積-時間變化圖。用腫瘤抑制率來評價各個給藥組對腫瘤的治療效果。
　　結(jié)果：本研究得到的脂質(zhì)體平均粒徑為112.8nm，包封率為95.9％，載藥量為4.83%，各項指標均符合要求。
　　靶向性實驗中，游離的Did無法靶向定位于腫瘤部位，普通脂質(zhì)體雖有一定的靶向作用，但效果明顯偏低，并且隨

5、著時間變化而效果降低。pHLIP修飾的脂質(zhì)體靶向作用明顯，且在48h后仍有較強的定位作用，表明其穩(wěn)定性良好。
　　抗腫瘤實驗中，空白對照組的裸鼠腫瘤體積明顯增大，游離DTX組體積有略微變大，普通制劑（NL）組體積無明顯變化，而pHLIP修飾脂質(zhì)體（PL）組的裸鼠腫瘤體積有變小趨勢，說明PL組制劑在抗腫瘤作用方面相比其他制劑具有顯著的優(yōu)勢。而各組裸鼠的體重在實驗過程中均無明顯變化，證明其藥物毒性不高，對身體不良作用小。
　　結(jié)