重酒石酸長(zhǎng)春瑞賓脂質(zhì)體的研究.pdf

1、重酒石酸長(zhǎng)春瑞濱（NVB）是一種半合成的長(zhǎng)春花堿類的抗癌藥物，在臨床上主要治療非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，但是它有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性，為了減少毒副作用，我們將NVB與磷脂等輔料制備成雙分子層的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入機(jī)體主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，能夠激機(jī)體的自身免疫功能，提高藥物的治療指數(shù)，降低藥物的給藥劑量和減少藥物的毒副作用。
　　本論文建立了NVB樣品HPLC測(cè)定方法，用DiamonsilC18柱，流動(dòng)相為乙腈和磷酸二氫

2、鉀，檢測(cè)波長(zhǎng)為269nm，柱溫30℃，流速為1.0ml·min-1，進(jìn)樣量為20μL來檢測(cè)。然后對(duì)其線性范圍、精密度、回收率等參數(shù)進(jìn)行考察，結(jié)果表明該方法符合要求。本文還采用了Sephadex G-50凝膠柱層析法，用PBS（pH7.4）為流動(dòng)相洗脫分離脂質(zhì)體與游離藥物，進(jìn)行包封率的測(cè)定。用甲醇破壞脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)，用HPLC法測(cè)定脂質(zhì)體中的藥物和游離藥物，測(cè)定脂質(zhì)體中藥物的包封率。
　　本文以注射級(jí)大豆磷脂為原料，分別采用逆相蒸發(fā)法和

3、pH梯度法制備NVB脂質(zhì)體。逆向蒸發(fā)法采用了正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以包封率為指標(biāo)，選擇最佳處方。為了提高 NVB脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，采用冷凍干燥法將體制備成前體脂質(zhì)體?？疾炝瞬煌膬龈杀Ｗo(hù)劑，選擇5％的蔗糖與5%的乳糖為凍干保護(hù)劑進(jìn)行凍干。用逆向蒸發(fā)法制備的NVB脂質(zhì)體凍干后藥物的包封率在80%以上。且采用不同的pH梯度法制備NVB脂質(zhì)體。用堿溶液來調(diào)pH的方法，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，選擇最佳處方，然后用5％的蔗糖與5%的乳糖為凍干保護(hù)劑冷凍干燥，得到

4、的凍干粉針粒徑明顯增大，藥物的包封率明顯下降。用Sephadex G-50洗脫法制備的脂質(zhì)體，對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行單因素考察，分別測(cè)定了脂質(zhì)體在凍干前后的包封率。其最佳處方藥物的包封率在80%以上。
　　大鼠尾靜脈給藥后，考察了NVB的原料藥溶液和NVB脂質(zhì)體混懸液的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。首先，以對(duì)羥基苯甲酸甲酯為內(nèi)標(biāo)建立了HPLC法體內(nèi)測(cè)定血漿中藥物濃度的方法，用CAS2.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，在相同劑