酒石酸長(zhǎng)春瑞濱pH敏感脂質(zhì)體的研究.pdf

1、本課題以磷脂酰乙醇胺(PE)為主要載體材料,以VB為模型藥物,采用薄膜分散法,制備了VB pH敏感脂質(zhì)體,對(duì)這一給藥系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)的研究,考察了其注射后在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為和組織分布特征,為這一抗癌藥物制劑的開發(fā)應(yīng)用提供了試驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。課題主要研究方法和結(jié)果如下:
　　1.VB pH敏感脂質(zhì)體的制備及理化性質(zhì)考察
　　建立了HPLC測(cè)定VB的含量的方法,并通過sephadexG-50凝膠柱分離游離藥物和脂質(zhì)體,對(duì)藥物包

2、封率測(cè)定條件進(jìn)行了考察。
　　采用薄膜水化法制備VB pH敏感脂質(zhì)體,以包封率為主要考察指標(biāo),單因素考察旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度、水化時(shí)間、油酸(OA)和膽固醇(CHOL)投量等影響因素,在此基礎(chǔ)上,采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)VB pH敏感脂質(zhì)體的處方進(jìn)行優(yōu)化,選用投藥量、膽固醇用量和油酸用量為考察因素,以包封率、載藥量為指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià),得到VBpH敏感脂質(zhì)體的優(yōu)化處方:VB10mg,PE60mg,OA.10mg,CHOL30mg。
　　在最優(yōu)處方

3、基礎(chǔ)上,制備了冷凍干燥VBpH敏感脂質(zhì)體,所得脂質(zhì)體凍干粉粉末均勻、疏松,具有良好的再分散性。優(yōu)化得到的VB pH敏感脂質(zhì)體外觀圓整,分布均勻,平均粒徑為298.3nm,包封率為(64±0.44)%,載藥量為(7.6±0.26)%。通過穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn),所制備的脂質(zhì)體凍干粉包封率和藥物含量均有良好的穩(wěn)定性,在八周內(nèi),藥物包封率和含量變化很小,符合制劑制備的標(biāo)準(zhǔn)。
　　2.VB pH敏感脂質(zhì)體體外釋藥動(dòng)力學(xué)研究
　　以VB生理鹽

4、水溶液為對(duì)照,VB pH敏感脂質(zhì)體在不同pH值(pH分別為7.4,5.0,4.0,3.4)釋放介質(zhì)中的釋放均具有一定的緩釋效果,且藥物在酸性環(huán)境中的釋放較pH7.4的生理環(huán)境快,顯示了較明顯的pH敏感性。VB溶液的體外釋藥符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型,回歸系數(shù)r=0.9950:VBpH敏感脂質(zhì)體在在pH7.4的釋放介質(zhì)中較符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型,而在其他pH值釋放介質(zhì)中的的體外釋藥均更好地符合Ritger-Peppas動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型。

5、　　3.VB pH敏感脂質(zhì)體小鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)以及體內(nèi)組織分布研究
　　課題以靜脈注射VB溶液為對(duì)照,考察了小鼠靜注后藥物在體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及組織分布。結(jié)果表明,靜注VB pH敏感脂質(zhì)AUC-24h的相對(duì)于靜脈注射VB溶液的224%。由于脂質(zhì)體的包封作用,延緩了藥物釋放,一定程度上延長(zhǎng)了藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。組織分布結(jié)果顯示,與藥物溶液相比,藥物在肝、脾、肺部蓄積增加;心、腎蓄積有所減少,因而可在一定程度上減小藥物對(duì)心臟及腎部的毒副作用。<