異煙肼磷脂前體藥物脂質(zhì)體的制備和性質(zhì)研究.pdf

1、脂質(zhì)體(Liposome)，是天然的或人工制備的自組裝體，是由脂質(zhì)雙分子層(LipidBilayer)構(gòu)成的一種單室或多室囊泡結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體在生物學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)成為非常有用的模型、試劑和工具。在脂質(zhì)體的研究和應(yīng)用中，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的高包封率是難點(diǎn)之一。本論文提出新方法：即先制備兩親性的磷脂前體藥物，利用兩親性磷脂自身的聚集性質(zhì)，將其制備成為脂質(zhì)體。在脂質(zhì)體形成過(guò)程中，含藥物的疏水鏈被包封在脂質(zhì)體的疏水層中，從而將藥物幾乎全部包封

2、在脂質(zhì)體的內(nèi)部，包封率接近100％，藥脂比為2(通常情況下親水性藥物如異煙肼脂質(zhì)體的藥脂比不超過(guò)0.35)。
　　 本文以異煙肼(INH)為藥物模型討論這種前體藥物脂質(zhì)體的制備及藥物控釋能力。首先合成了異煙肼前體藥物4-(4-甲酰肼吡啶)-4-丁酮酸(PINH)，PINH與氯化亞砜反應(yīng)，得到活性較高的酯化劑4-(4-甲酰肼吡啶)-4-丁酮酰氯(PINHC1)。在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，用PINHC1使甘油磷脂酰膽堿(

3、GPC)酯化得到異煙肼磷脂前體藥物(INHPC)。以異煙肼磷脂前體藥物為原料，采用薄膜超聲分散法制備異煙肼磷脂前體藥物脂質(zhì)體。透射電鏡(TEM)觀(guān)察表明，成功制備了橢球形脂質(zhì)體。動(dòng)態(tài)光散射(DLS)測(cè)定發(fā)現(xiàn)，隨著超聲時(shí)間的延長(zhǎng)，脂質(zhì)體的粒徑逐漸減小，超聲2 h后粒徑從1553±118.1nm逐漸減小到450±113.6 nm。當(dāng)高濃度脂質(zhì)體成倍稀釋時(shí)，粒徑先迅速減小，然后基本保持在594±77.2 nm。脂質(zhì)體濃度變?yōu)樵瓉?lái)的千分之一時(shí)，

4、仍能觀(guān)測(cè)到脂質(zhì)體較強(qiáng)的散射信號(hào)，因此，選擇合適的超聲時(shí)間和磷脂濃度可制得粒徑大小在一定范圍可控的脂質(zhì)體。用透析法研究了異煙肼磷脂前體藥物脂質(zhì)體的體外釋藥性能。以紫外法(UV)和循環(huán)伏安法(CV)檢測(cè)了脂質(zhì)體的釋藥過(guò)程。研究表明，在透析實(shí)驗(yàn)中，脂質(zhì)體釋放出的是異煙肼的前體藥物PINH而不是異煙肼，這是因?yàn)轷ユI比酰胺鍵容易發(fā)生水解；從釋放曲線(xiàn)中可以看出，脂質(zhì)體對(duì)PINH有控制釋放的能力。
　　 將前體藥物與脂質(zhì)體結(jié)合的方法不僅有利于