藥物性肝損傷的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及免疫細(xì)胞在發(fā)病中作用的研究.pdf

1、目的：藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)而導(dǎo)致的肝臟損傷。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，免疫細(xì)胞在其中的作用尚不清楚，近年研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞與DILI的發(fā)生有關(guān)。本研究收集明確診斷為DILI的患者164例，對(duì)比分析人群特征、主要誘發(fā)藥物、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)特點(diǎn)，并通過免疫組織化學(xué)染

2、色的方法，觀察CD68陽性kupffer細(xì)胞、CD163陽性kupffer細(xì)胞、CD20陽性B淋巴細(xì)胞、mum-1陽性漿細(xì)胞、CD8陽性T淋巴細(xì)胞在肝組織中表達(dá)情況，探明免疫細(xì)胞在DILI中的作用，為該病的早期診治、防止慢性化提供科學(xué)理論依據(jù)。
　　方法：選擇河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科2007年1月至2015年4月門診及住院DILI患者164例，健康對(duì)照15例。根據(jù)臨床表現(xiàn)、ALT/ALP分3型（其中肝細(xì)胞損傷型108例

3、、膽汁淤積型24例、混合型32例），免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)肝組織中CD68陽性kupffer細(xì)胞、CD163陽性kupffer細(xì)胞、CD20陽性B淋巴細(xì)胞、CD8陽性T淋巴細(xì)胞及mum-1陽性漿細(xì)胞的表達(dá)情況，結(jié)果以CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1積分光密度值表示。肝組織蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，各組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用Student-Newma

4、n-Keuls檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.人群分布及臨床特征：患者平均年齡45.99±14.36歲，其中年齡≥50歲42.68％（70/164），女性57.9%（95/164）居多。臨床主要表現(xiàn)為惡心、厭食和嘔吐54例（32.93%），尿黃48例（29.27%）、黃疸41例（25.00%），18.90%（31例）患者僅肝臟生化學(xué)異常。臨床分型為肝細(xì)胞型108例（65.85%），膽汁淤積型24例

5、（14.63%），混合型32例（19.51%）。
　　2.誘發(fā)DILI的藥物種類及臨床分型：誘發(fā)DILI的藥物中以藥物聯(lián)用43例（26.2%）最多外，其次是中草藥39例（23.8%），抗生素16例(16.7%)為第三位。
　　3.肝組織病理學(xué)特征：光鏡下觀察，正常人肝臟組織特點(diǎn)為：肝細(xì)胞無水腫，肝板排列整齊，界板完整；DILI病理學(xué)主要特征：肝細(xì)胞水樣變、氣球樣變，肝細(xì)胞壞死伴小葉內(nèi)或門管區(qū)炎癥，偶見融合壞死灶形成，枯否細(xì)胞

6、增生和其他單個(gè)核細(xì)胞聚積，常伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞內(nèi)及小膽管膽汁淤積。肝細(xì)胞損傷型主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞及門靜脈周圍壞死和炎癥改變，小葉中心肝細(xì)胞壞死，匯管區(qū)炎癥相對(duì)較輕；混合型主要表現(xiàn)為中央靜脈周圍肝細(xì)胞缺失，橋接壞死形成，有淤膽形成；膽汁淤積型則表現(xiàn)為肝細(xì)胞氣球樣變性，膽汁淤積形成。
　　4.肝組織 CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1的表達(dá)：DILI組肝組織CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表達(dá)較

7、健康對(duì)照組均顯著上調(diào)，其中肝細(xì)胞型CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表達(dá)較健康對(duì)照組有明顯增加，依次為335.82±27.87 vs18.36±3.63，744.53±52.44 vs23.29±4.61，440.64±78.08 vs7.54±3.43，499.567±40.70 vs9.53±3.43，342.43±70.20 vs4.93±3.15，（P<0.001）；膽汁淤積型CD68、CD163、CD20、CD

8、8、mum-1表達(dá)較健康對(duì)照組明顯增加，依次為302.56±26.94 vs18.36±3.63，1070.62±59.32 vs23.29±4.61，292.34±26.76 vs7.54±3.43，401.23±29.74 vs9.53±3.43，192.34±26.77 vs4.93±3.15，（P<0.001）；混合型CD68、CD163、CD20、CD8、mum-1表達(dá)較健康對(duì)照組明顯增加，依次為599.57±40.70 vs

9、18.36±3.63，938.31±60.03 vs23.29±4.61，315.82±27.88 vs7.54±3.43，385.24±30.53 vs9.53±3.43，285.24±30.53 vs4.93±3.15，（P<0.001）；其中混合型 CD68較肝細(xì)胞型、膽汁淤積型表達(dá)增加（599.57±40.70 vs335.82±27.87、302.56±26.94，P<0.001）；膽汁淤積型CD163較肝細(xì)胞型、混合型表達(dá)增

10、加（1070.62±59.32 vs744.53±52.44、938.31±60.03，P<0.001）；肝細(xì)胞型 CD20較膽汁淤積型、混合型表達(dá)增加（292.34±26.76 vs292.34±26.76、315.82±27.88，P<0.001）；肝細(xì)胞型CD8較膽汁淤積型、混合型表達(dá)增加（499.567±40.70 vs401.23±29.74、385.24±30.53，P<0.001）；肝細(xì)胞型mum-1較混合型、膽汁淤積型表

11、達(dá)增加（342.43±70.20 vs285.24±30.53、192.34±26.77，P<0.001）。
　　結(jié)論：
　　1.DILI患者中中老年、女性較多見；
　　2.誘發(fā)DILI藥物前三位的依次為多種藥物聯(lián)用、中藥多見，此外抗生素、心血管藥物、膳食補(bǔ)充劑亦為引起DILI的常見藥物；
　　3.細(xì)胞免疫在DILI中發(fā)揮重要作用，肝組織學(xué)證實(shí)在肝竇及匯管區(qū)炎細(xì)胞募集、激活及浸潤，與CD68、CD163陽性 ku