探討激活型Jak1突變誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生的作用機(jī)理.pdf

1、肝細(xì)胞癌發(fā)病率在惡性腫瘤中位列第六位，致死率高居第三位，發(fā)病率逐年升高，五年生存率低，對(duì)現(xiàn)有的抗癌治療不敏感。肝細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化是一個(gè)涉及到多因素多步驟的持續(xù)性復(fù)雜過程，其中遺傳學(xué)改變累積的作用不容忽視。近期，對(duì)人類肝細(xì)胞癌患者的全基因組分析后發(fā)現(xiàn)，9％的肝細(xì)胞癌患者發(fā)生激活型Jak1（Janus Kinase1）點(diǎn)突變，其中，以Jak1S703I和Jak1L910P重復(fù)率最高。然而，JAK1突變?cè)诟渭?xì)胞癌發(fā)生過程中的確切作用仍缺少體內(nèi)實(shí)

2、驗(yàn)證據(jù)支持。
　　本文研究了激活型JAK1突變?cè)诟伟┌l(fā)生中的作用，我們運(yùn)用斑馬魚作為研究載體，首先，構(gòu)建了基于 Cre-loxP重組酶系統(tǒng)的肝臟特異性過表達(dá)系統(tǒng)；其次，我們運(yùn)用文獻(xiàn)報(bào)道中過表達(dá)成功誘導(dǎo)斑馬魚肝細(xì)胞癌發(fā)生的KrasG12V突變作為陽性對(duì)照，驗(yàn)證系統(tǒng)可行高效；最后，我們特異性的在斑馬魚肝臟中過表達(dá)肝細(xì)胞癌高頻點(diǎn)突變 Jak1S703I和Jak1L910P，在驗(yàn)證JAK1/STAT信號(hào)通路超激活及下游基因高表達(dá)的情況下，

3、結(jié)果是出乎意料的，僅單一過表達(dá)激活型JAK1突變不能導(dǎo)致斑馬魚肝細(xì)胞癌表型。過表達(dá)激活型JAK1突變雖然得到了陰性結(jié)果，但是建立了新的可用于斑馬魚疾病研究的轉(zhuǎn)基因模型，并且可以推斷過表達(dá)激活型JAK1可能只是肝細(xì)胞癌基因組變化其中一個(gè)，需要另外基因組變化發(fā)揮協(xié)同作用才能激活肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程；可能還需要特異抑癌基因失活才能啟動(dòng)肝細(xì)胞癌發(fā)生過程；因?yàn)槲锓N差異，JAK1激活相關(guān)的肝細(xì)胞癌亞型不能在斑馬魚中重復(fù)，為斑馬魚肝細(xì)胞癌模型構(gòu)建和研究