ALK3通過磷酸化Smurf1拮抗其對(duì)BMP信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控.pdf

1、E3泛素連接酶Smurf1(Smad ubiquitination regulator factor1)是HECT(homologous to E6AP C-terminus)類泛素連接酶Nedd4家族的一員，由一個(gè)C2，兩個(gè)WW以及一個(gè)具有催化活性的HECT結(jié)構(gòu)域所構(gòu)成。Smurf1是在用酵母雙雜交篩選Smad1的結(jié)合蛋白時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，它能夠泛素化降解Smad1和Smad5來負(fù)調(diào)控BMP信號(hào)通路。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)Smurf1還在調(diào)控胚胎發(fā)

2、育、細(xì)胞極性、細(xì)胞凋亡、上皮—間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及癌細(xì)胞的擴(kuò)散等許多生物學(xué)功能中也起著非常重要的作用。
　　 目前，關(guān)于Smurf1的研究主要集中在其調(diào)控細(xì)胞生物學(xué)功能方面，而對(duì)于其自身活性與水平的調(diào)節(jié)，以及對(duì)底物識(shí)別的特異性及調(diào)控方面研究得很少。通過蛋白質(zhì)質(zhì)譜鑒定，我們發(fā)現(xiàn)Smurf1有多個(gè)絲/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)。本文通過對(duì)磷酸化Smurf1的蛋白質(zhì)激酶以及上游信號(hào)的篩選，發(fā)現(xiàn)在BMP-7的刺激下，BMP(I)型受體激酶ALK3可以

3、磷酸化Smurf1 WW結(jié)構(gòu)域中第293位的絲氨酸，使其失去和底物Smad1的結(jié)合能力，無法泛素化降解Smad1，而對(duì)RhoA、MEKK2及Smad5等其他底物的降解沒有影響。進(jìn)一步利用BMP通路的報(bào)告基因IBRE進(jìn)行分析表明:當(dāng)Smurf1的293位絲氨酸被磷酸化后，明顯地減弱其對(duì)BMP7信號(hào)通路的抑制作用。
　　 因此，本文發(fā)現(xiàn)了一個(gè)通過磷酸化修飾Smurf1來特異性地改變其對(duì)底物Smad1的選擇性，從而減弱Smurf1對(duì)B