重組抗IgE人源化單克隆抗體藥效學及藥代動力學研究.pdf

1、哮喘是當今世界威脅公共健康最主要的慢性肺部疾病，其發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢。目前，吸入糖皮質激素與長效β2受體激動劑的復合制劑是中重度持續(xù)性哮喘的首選療法，但是臨床上仍有部分中到重度難治性哮喘患者癥狀不能很好控制。哮喘發(fā)病機制研究提示，血清中IgE水平的增高是哮喘的主要特點，也是引起哮喘發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)之一。機體再次接觸同種過敏原時，過敏原可與致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE交聯，通過信號轉導，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋

2、放組胺、白三烯、前列腺素等炎癥介質，從而導致平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性細胞浸潤，引發(fā)哮喘癥狀。鑒于IgE在哮喘發(fā)病中的重要作用，如何降低哮喘患者體內的IgE水平成為哮喘防治的研究重點之一。重組抗IgE人源化單克隆抗體奧瑪珠單抗(omalizumab)能與IgE分子Fc片段的Cε3結合，該區(qū)域也是IgE分子與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE受體(FcεRI)的結合位點。因此，omalizumab能抑制IgE與FcεR

3、I的結合，從而限制炎癥介質的釋放。2002年6月，omalizumab在澳大利亞首次獲批用于治療成人和青少年中度的過每性哮喘以來，目前已在包括美國和歐盟在內的全球30多個國家使用。然而在中國，omalizumab尚未獲準進入國內銷售，其臨床試驗正在進行。
　　 重組抗IgE人源化單克隆抗體CMAB007由抗體藥物國家工程研究中心自主研發(fā)，其氨基酸序列與omalizumab相同，理論上推斷CMAB007和omalizumab應有相

4、似的體內外藥效和藥代動力學特征。本課題以CMAB007為研究藥物，進行體外藥效學研究和健康受試者體內單次及多次皮下給藥的藥代動力學-藥效學研究。
　　 本課題體外藥效學研究結果表明：CMAB007可抑制IgE與可溶性及細胞表面FcεRI結合，其抑制程度與omalizumab相似。CMAB007塒結合于細胞表面FcεRI的IgE則無影響，因此不會導致體內已斂敏靶細胞的IgE交聯及脫顆粒。另外，CMAB007還可以抑制IgE與細胞表

5、面FcεRI結合導致的脫顆粒反應，抑制程度與omalizumab相似。
　　 本課題利用自行構建和表達的FcεRIα-Fc融合蛋白，建立血清CMAB007濃度FLISA檢測方法，經方法學驗證結果顯示該檢測方法的最低定量限為0.1μg/mL，在0.1-10μg/ml，范圍內重現性良好，平均回收率大于90％，符合CMAB007的藥代動力學研究的要求。
　　 在體內藥代動力學-藥效學研究中，27名健康受試者平均分配至150mg

6、、300mg和600mg三個劑量組(n=9)，分別接受單次CMAB007皮下注射；9名健康受試者分配至150mg(n=4)和300mg(n=5)兩個劑量組，分別接受多次CMAB007皮下注射，給藥頻率為每4周1次，共6次。在單次給藥試驗中，CMAB007在研究劑量范圍內呈線性藥代動力學規(guī)律，血清藥物峰濃度Cmax和藥物濃度-時間曲線下面積與劑量呈線性相關。各組受試者皮下給予CMAB007后6-8天血藥濃度達到峰值，藥物半衰期約為25天，

7、與體內IgG相一致。在多次給藥試驗中，第3次給藥后血清藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時平均最高血藥濃度(Css-max)和藥物濃度-時間曲線下面積(AUCτ)與劑量亦呈線性相關。單次給予150mg、300mg和600mgCMAB007后，受試者體內血清游離IgE濃度呈劑量相關性降低，降低程度為基線期的91.9-98.8%?？侷gE(游離IgE和CMAB007：IgE復合物)呈CMAB007劑量相關性升高。
　　 本課題研究結果證實CMA