重組人源化抗狂犬病毒單克隆抗體的藥代動力學研究.pdf

1、目的：通過對華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司生產(chǎn)的HuMabs(NM57)在大鼠和獼猴體內(nèi)的藥代動力學研究，為HuMabs(NM57)的藥代動力學特點提供客觀準確的評價，為其臨床研究給藥方案的設(shè)計和優(yōu)化提供有力的理論依據(jù)。 方法：放射性同位素<'125>Ⅰ標記法結(jié)合TCA沉淀法以及凝膠高效液相色譜法(SHPLC)研究HuMabs(NM57)在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。間接ELISA法測定獼猴血清樣品中HuMabs

2、(NM57)的濃度，研究HuMabs(NM57)在獼猴體內(nèi)的代謝過程。 結(jié)果和結(jié)論：獼猴i.m20 IU·mL<'-1>、60 IU·mL<'-1>和120 IU-mL<'-1>HuMabs(NM57)后，吸收較慢，血清藥物濃度分別于92.0±54.1 h、84.0±43.3 h、80.0±27.7 h達峰，峰濃度分別為217.6±67.2 ng·mL<'-1>、812.4±124.6 ng·mL<'-1>和1783.8±356

3、.7ng·mL<'-1>，隨后開始一個較慢的消除過程，三個劑量組的血清藥物濃度均可檢測至552 h，到552 h基本降至本底。低、中、高劑量組給藥劑量之比為1：3：6，藥物峰濃度之比為1：3.7：8.2，AUC<,(0-552h)>之比為1：5.0：9.7，基本與給藥劑量成正相關(guān)，提示該藥的線性藥代動力學特性。低、中、高劑量組之間部分時間點的血清藥物濃度差別有統(tǒng)計學意義。獼猴i．v20 IU·mL<'-1>HuMabs(NM57)后，5

4、 min血藥濃度為822.9±115.9 ng·mL<'-1>，隨后逐漸降低，到552 h基本降到本底水平。與i.m等劑量HuMabs(NM57)相比，在120 h前i.v血藥濃度高于i.m，120 h后i.m高于i.v，408 h以后趨于相似。i.v和i.m組相同時間點配對t-檢驗有少數(shù)時間點差別有統(tǒng)計學意義。獼猴i.m20 IU·mL<'-1>HuMabs(NM57)的絕對生物利用度是72.6％±33.7％，但獼猴個體之間差異較大。

5、獼猴Lm 20 IU·mL<'-1> HuMabs(NM57)的同時在第0、3、7、14天i.m狂犬疫苗，與獼猴單獨i.v 20 IU·kg<'-1>HuMabs(NM57)組相同時間點進行配對t-檢驗，240h前差別沒有統(tǒng)計學意義，240h后差別有統(tǒng)計學意義，肌注狂犬疫苗組的抗狂犬病毒抗體在408h后激增，符合狂犬病毒疫苗的作用原理。 SD大鼠i,m<'125>I-HuMabs(NM57)后，吸收較慢，達峰時間T<,max>平

6、均為44.0±14.5 h；總放射性和酸沉放射性峰濃度分別為498.2±36.9 ng·mL<'-1>和493.6±37.2ng·mL<'-1>；AUC<,0-432h>分別為77.6±16.9μg·h·mL<'-1>和75.6±16.8μg·h·mL<'-1>；MRT分別為102.7±18.2h和100.5±18.4 h；清除率CL分別為1.3±0.2 mL·h<'-1>·kg<'-1>和1.3±0.2 mL·h<'-1>·kg<'-

7、1>；Vss分別為130.7±6.3 mL·kg<'-1>和132.2±6.4 mL·kg<'-1>；末端消除相半衰期T<,1/2>分別為115.0±35.1 h和98.6±30.0 h?？偡派湫院蚑CA沉淀放射性的絕對生物利用度分別為81.3±4.4％和79.2±8.3％，生物利用率比較高。HuMabs(NM57)在小鼠體內(nèi)廣泛分布，無明確的靶向性，排泄主要途徑是尿液排泄。藥物的血漿蛋白結(jié)合試驗表明<'124>I-HuMabs(NM5