黃仲義 磷霉素臨床地位及劑型對(duì)療效

1、磷霉素臨床地位及劑型對(duì)療效的影響,黃仲義2012年7月 CCPF演講稿,主要內(nèi)容,磷霉素簡(jiǎn)述磷霉素臨床藥理磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用,,磷霉素是新朋友還是老朋友？應(yīng)當(dāng)說(shuō)磷霉素是老朋友，但新認(rèn)識(shí)、新友誼，是臨床一支新軍突起。,磷霉素簡(jiǎn)述（一）引言（一）,磷霉素結(jié)構(gòu)及發(fā)展史(一）,,,O -,Na+,,,磷霉素,磷霉素二鈉鹽,磷霉素簡(jiǎn)述（一）引言（一）,磷霉素結(jié)構(gòu)及發(fā)展史(二）,,O,,N+,P,,,,H,,,,O,H

2、,,,,,磷霉素鈣鹽,磷霉素氨丁三醇,1969年首先從鏈霉菌素發(fā)酵液中提得，以后全合成，小分子，是有別于其它抗菌藥物另類(lèi)結(jié)構(gòu)，在實(shí)用抗菌藥物中將其與呋西地酸一起歸入另類(lèi)抗菌藥。1974年Kahan et al.首先描述其獨(dú)特抗菌活性。直至1983年，Anchews et al.發(fā)現(xiàn)本品需G-6-P參與才能完全呈現(xiàn)其抗菌活性。,磷霉素簡(jiǎn)述（一）引言（一）,磷霉素簡(jiǎn)述（二）引言（二）,磷霉素上市歷史,磷霉素氨丁三醇已在包括美，英，法

3、，德，意大利，西班牙在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家安全應(yīng)用近二十年，多年來(lái)在國(guó)外市場(chǎng)一直是尿路感染治療領(lǐng)域的一線(xiàn)用藥！,磷霉素簡(jiǎn)述（三）引言（三）,磷霉素在我國(guó)應(yīng)用情況國(guó)內(nèi)早在1972年就合成了本品，當(dāng)時(shí)僅用于輕型感染，未收到應(yīng)有的重視。當(dāng)時(shí)應(yīng)用劑型有注射劑（鈉鹽）及片劑（鈣鹽）。由于鈣鹽生物利用度很低，故口服劑型療效不佳。多年來(lái)僅注射劑型在臨床有應(yīng)用，未對(duì)其有正確定位與認(rèn)識(shí)。隨著磷霉素臨床藥理知識(shí)發(fā)展及磷霉素氨丁三醇問(wèn)世，人們對(duì)其有了新的認(rèn)

4、識(shí)，知其生物利用度可達(dá)34~41%,磷霉素鈉（1）鈉鹽粉針制劑，它主要適用敏感菌引起的輕中度感染。使用方法為靜脈滴注，每天需要靜滴2-3次，每次靜滴時(shí)間在1-2小時(shí)以上，因此使用不方便；（2）由于它為鈉鹽制劑，因此容易引起人體高鈉血癥，同時(shí)，高血壓，心臟病以及水腫的患者需慎用；臨床上有報(bào)道，使用磷霉素鈉引起過(guò)敏性休克；（3）磷霉素鈉的最佳臨床適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染。,磷霉素三種藥物的比較（一）,磷霉素簡(jiǎn)述（四）引言（四）,磷霉素鈣

5、 （1）鈣鹽口服制劑生物利用度低，血藥濃度低，臨床療效較差 （2）每天需要3-4次用藥，患者依從性差； （3）磷霉素鈣的最佳臨床適應(yīng)癥為腸道感染。,磷霉素三種藥物的比較（二）,磷霉素簡(jiǎn)述（四）引言（四）,磷霉素簡(jiǎn)述（四）引言（四）,磷霉素三種鹽的比較（三）磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇鹽口服制劑，生物利用度是磷霉素鈣的4倍（2）每天只需服藥1次，患者依從性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中

6、可維持磷霉素濃度＞128mg/L長(zhǎng)達(dá)48h以上，優(yōu)于磷霉素鈉、磷霉素鈣，因此其最佳適應(yīng)癥為尿路感染。,磷霉素臨床藥理（一）基本特點(diǎn),毒性低微，廣譜殺菌劑選擇性作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成早期抗菌譜較青霉素和頭孢菌素族為廣，抗菌活性也較強(qiáng)與其它抗菌藥物合用不僅無(wú)拮抗現(xiàn)象，且常見(jiàn)協(xié)同作用細(xì)菌對(duì)本品與其它抗菌藥物間無(wú)交叉耐藥性不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為消化道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等,磷霉素臨床藥理（二）磷霉素抗菌作用機(jī)理,,細(xì)菌繁殖期

7、殺菌劑，作用于細(xì)胞壁合成的第一步。 磷霉素是已上市抗菌藥物中唯一作用于此靶位的藥物，幾乎 不與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥。,磷霉素臨床藥理（三）磷霉素抗菌譜,汪復(fù)主編：《實(shí)用抗感染治療學(xué)》第一版,磷霉素臨床藥理（四）磷霉素體外抗菌活性,Mohnarin2010年度報(bào)告,磷霉素藥理活性（五）磷霉素體外抗菌活性,,磷霉素臨床藥理（六）磷霉素低耐藥率,耐藥率,磷霉素——高耐藥時(shí)代，經(jīng)驗(yàn)用藥新選擇,,非限制用藥,經(jīng)驗(yàn)

8、用藥,Mohnarin2010年度報(bào)告,磷霉素作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成的早期階段，可因破壞細(xì)菌外層結(jié)構(gòu)或改變被聯(lián)用藥物進(jìn)入菌體途徑, 使后者在菌體內(nèi)易于富集, 從而出現(xiàn)良好的協(xié)同作用。,殷凱生.實(shí)用抗感染藥物手冊(cè)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001,201-208.,磷霉素——聯(lián)合用藥最佳選擇,掃描電鏡觀察結(jié)果提示, 即使?jié)舛鹊陀贛IC時(shí)，磷霉素也可使細(xì)菌細(xì)胞腫脹變形,提高細(xì)菌細(xì)胞壁通透性,增加其他抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的量,獲得協(xié)同或相加

9、的抗菌療效。,磷霉素臨床藥理（七）磷霉素的協(xié)同增效機(jī)理,繁殖期殺菌劑：青霉素類(lèi) 頭孢類(lèi) 碳青霉烯類(lèi) 多肽類(lèi)等 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類(lèi) 氟喹諾酮類(lèi)等,磷霉素——聯(lián)合用藥最佳選擇,磷霉素臨床藥理（八）可與磷霉素聯(lián)用增效的抗菌藥物類(lèi)型,曹麗華，

10、等：4種不同抗菌藥物與磷霉素聯(lián)用對(duì)MRSA體外活性的影響,MRSA細(xì)菌計(jì)數(shù)--cfu/ml,MRSA細(xì)菌計(jì)數(shù)--cfu/ml,磷霉素聯(lián)合其他藥物能迅速清除耐藥菌（MRSA）,磷霉素臨床藥理（九）,MIC(mg/L) [A],MIC(mg/L) [B],[A]對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌（MDRP）磷霉素與其他藥物的聯(lián)合作用,[B]對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）磷霉素與其他藥物的聯(lián)合作用,,32倍,中國(guó)抗生素

11、雜志,1999年10月第24卷第5期,磷霉素能明顯降低耐藥菌對(duì)被聯(lián)合藥物的MIC值,磷霉素臨床藥理（十）,A：阿米卡星（½MIC）B：A+磷霉素¼MICC：A+磷霉素（½MIC）,中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè) 2007年第5期,磷霉素能夠抑制細(xì)菌生物被膜的生成,磷霉素臨床藥理（十一）,磷霉素在尿液中藥物濃度高，且有效抑菌濃度可持續(xù)48小時(shí)。 磷霉素分子量小，不與血漿蛋白結(jié)合，因此易于彌散進(jìn)入各種組織和體液

12、內(nèi)，在體內(nèi)分布廣泛。 磷霉素生物利用度是磷霉素鈣（片劑及膠囊劑）的4.4倍。,磷霉素臨床藥理（十二）磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（一）,磷霉素在體內(nèi)分布廣泛,磷霉素分子量小，不與血漿蛋白結(jié)合，因此易于彌散進(jìn)入各種組織和體液內(nèi)，在體內(nèi)分布廣泛。,Eur Urol.1987.[3(Suppl]:56,磷霉素臨床藥理（十三）磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（二）,Infection 18(1990)Suppl.2,血濃度值-μg/ml,時(shí)間-h,磷霉素

13、的血藥濃度,磷霉素臨床藥理（十四）磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（三）,FT尿液中濃度,Drugs, 1997, Apr. 53(4):637-656,平均尿濃度 ug/mL,口服單劑磷霉素氨丁三醇（按磷霉素計(jì)3g）,磷霉素對(duì)絕大多數(shù)臨床致病菌的MIC值<128,磷霉素臨床藥理（十五）磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（四）,磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對(duì)比,Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9,磷霉素臨床藥理（十六）

14、磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（五）,磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽尿藥濃度對(duì)比,Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9,磷霉素臨床藥理（十七）磷霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（六）,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（一）引言,由于磷霉素氨丁三醇鹽問(wèn)世，顯著提高了生物利用度，及在尿路中濃度，加之本品為廣譜殺菌劑，抗菌活性強(qiáng)，故廣泛應(yīng)用尿路細(xì)菌性感染治療,適應(yīng)癥 ：用于對(duì)本品敏感的致病菌所引起的呼吸道感染、下尿路感染（如膀胱炎，尿道炎）、腸

15、道感染以及皮膚軟組織感染,憶欣®適應(yīng)癥,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（二）,憶欣®處方指南,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（三）,憶欣®臨床療效,去除脫落病例后，臨床平均治愈率為65.07 ％ ，臨床有效率高達(dá)84.18％。細(xì)菌學(xué)清除率達(dá)到85.94％ 。,數(shù)據(jù)來(lái)源：2011年度多中心臨觀,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（四）,P<0.01,資料來(lái)源：Prevention of Recurrent Low

16、er Urinary Tract Infection by long-term –Administration of Fosmcin Trometamol.Double blind,Randomized ,Parallel Group,Placebo Controlled study.Arzneim.-Forsch./Drug Res,2005,55(7):420-421,磷氨用于復(fù)發(fā)性尿感的長(zhǎng)期抑菌療法：每10天1瓶，連續(xù)6

17、個(gè)月,憶欣®臨床療效,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（五）,在另一項(xiàng)658例接受TURP患者的回顧性研究中，接受預(yù)防性抗生素使用的患者其術(shù)后菌尿發(fā)生率為17.3% ，而未接受預(yù)防性抗生素使用的則為29.7%  。,Infection,1990,18(2):S98-S102,憶欣®臨床療效,磷霉素氨丁三醇用于經(jīng)尿道器械操作術(shù)后感染預(yù)防,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（六）,歐洲指南對(duì)單純性膀胱炎推薦經(jīng)驗(yàn)用藥的調(diào)整

18、,磷霉素氨丁三醇曾經(jīng)是一線(xiàn)用藥第三選擇,,,磷霉素氨丁三醇成為一線(xiàn)首選經(jīng)驗(yàn)用藥,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（七）,美國(guó)指南對(duì)單純性膀胱炎推薦經(jīng)驗(yàn)用藥的調(diào)整(2010update),,磷霉素氨丁三醇是推薦的4種藥物之一,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（八）,中國(guó)指南對(duì)單純性膀胱炎推薦經(jīng)驗(yàn)用藥的調(diào)整,2011版,2009版,,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)與臨床應(yīng)用（九）,憶欣®臨床地位,指南推薦 尿感首選,磷霉素氨丁三醇特點(diǎn)

19、與臨床應(yīng)用（十）,不良反應(yīng)以腹瀉為主，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件出現(xiàn)，80%的不良反應(yīng)都是輕度的，無(wú)需采取任何治療措施，僅一例患者因不良反應(yīng)停藥。,數(shù)據(jù)來(lái)源：2011年度多中心臨觀,磷霉素安全性（一）磷霉素安全性與不良反應(yīng),磷霉素可降低其他藥物毒性【臨床證實(shí)】,國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2002年1月第23卷第1期渡部宏臣 日本化療學(xué)會(huì)雜志1999.47(3)12,作用機(jī)理：磷霉素（2~4g/d）具有穩(wěn)定腎小管溶酶體膜的作用，抑制上述藥物在腎小管的